治疗后复发或经过最初的治疗不能获得缓解的患者预后不良。没有有效的二线（解救）治疗，几乎所有患者平均3-4个月会死于淋巴瘤的进展。

常规化疗：虽然已有报告采用几个解救方案可以获得相对高的完全缓解率，但仅有<10%的复发或难治性NHL患者可以获得长期DFS。EPOCH和ICE等解救方案加用美罗华可以提高对治疗的反应。

高剂量化疗和SCT：高剂量的化疗（通常采用BEAM，BEAC或CBV）和自体SCT用于治疗复发、难治性侵袭性或高度侵袭性淋巴瘤。一项随机实验显示一部分DLBCL患者可以治愈（5年EFS为46%，总体生存率为53%），治疗效果比常规剂量的解救治疗好（5年EFS为12%，总体生存率为32%）。淋巴瘤对常规剂量治疗有反应，存在微小残留病时进行SCT可以取得最好的效果。HDT前通常先用1-2周期的联合化疗如mini-BEAM，DHAP，ESHAP以明确对化疗的反应，诱导微小残留病和采集PBSCs。同基因和异基因移植不太常用，但可以治愈此病。