1、引言

营养不良被视为一个严重的公共卫生问题，广泛影响到30%-50%的住院患者。急性或慢性疾病均可对蛋白质和能量稳态、蛋白质分解代谢、激素功能以及食欲产生深远的影响，这些因素均可导致体重减轻及肌肉减少，使营养状况逐渐恶化。反过来，营养状况不佳与更高的死亡率和并发症发生率、功能下降、住院时间延长以及医疗费用增加均有着密切的关系。

为了预防与营养不良相关的负面医学结果，欧洲临床营养与代谢学会（ESPEN）和美国肠外和肠内营养学会（ASPEN）的临床营养指南推荐对存在营养风险的住院患者采取积极方法，尽早开始营养支持。EFFORT（早期营养支持对营养不良住院患者脆弱性、功能结果和恢复的影响试验）是一项著名的试验，该试验认为住院期间个体化营养支持对存在营养不良风险的住院患者有积极影响。在EFFORT试验中，干预组患者接受了协议化的个体化营养支持，以在住院期间达到蛋白质和能量目标，出院后终止。与对照组患者相比，接受个体化营养支持的患者在短期内（即30天内）的并发症和死亡风险显著降低，生活质量和功能结局也有所改善。因此，对于存在营养风险的住院患者，推荐采取积极方法，尽早开始个体化的营养支持，以改善其预后。

目前尚不确定仅在住院期间实施营养干预措施是否会对长期临床结果产生影响，因此我们对EFFORT试验受试者在6个月随访时的临床结局进行了进一步评估。

2.材料与方法：

EFFORT试验是一项实用的研究者发起的开放式非盲随机对照试验，在八家瑞士医院进行（包括二级和三级医院）。试验的基本原理、设计细节和适用标准已公开发表[1]。此外，包括30日内所有短期结局的主要分析也已公开发表[2]。所有参与本试验的患者均需签署书面知情同意书，并被随机分配（1：1）接受个体化营养支持（干预组）或标准医院食品（对照组）。

关于患者的纳入标准，本试验采用NRS2002对住院患者进行营养风险筛查，筛选出NRS2002评分≥3分且预期住院时间为≥5天的患者。对于初次入住重症监护病房或外科病房、无法摄入口服营养、正在进行营养治疗、处于终末期（即临终情况）、神经性厌食症、急性胰腺炎和肝衰竭、囊性纤维化或干细胞移植术、胃旁路手术等患者，以及存在任何营养支持禁忌证的患者，均被排除在本试验之外。此外，随访期间已纳入本试验的患者不允许再次纳入试验。

2.1研究干预方案：

营养支持干预的重点是初次住院期间的营养治疗。所有干预组患者均在入院后48小时内接受个体化营养支持，由经过培训的注册营养师为每位患者确定个体能量和蛋白质目标。使用经过权重调整的Harris-Benedict方程来估算能量需求。每日蛋白质摄入目标设定为1.2—1.5g/kg/d，肾功能衰竭患者为0.8g/kg/d。为达成这些目标，训练有素的注册营养师为每位患者制定了个人营养计划。该计划最初基于医院厨房提供的口服营养（包括根据患者喜好调整膳食、额外提供营养丰富的零食和强化食品）和口服营养补充剂。如果在5天内无法通过经口喂养达到至少75%的能量和蛋白质目标，则增加对肠内管饲或肠外喂养的营养支持。在整个住院期间，训练有素的注册营养师根据每位患者的每日食物记录，每24-48小时重新评估一次营养摄入量。所有干预组患者在出院时都接受针对营养不良的饮食咨询。尽管方案中不建议在出院后继续进行营养支持干预，但基于伦理考虑，治疗团队可自行决定是否继续给予营养支持，约四分之一（24%）的患者在出院后确实接受了持续的营养支持。对照组患者根据他们的进食能力和食欲接受标准的医院食物，没有营养咨询，也没有建议额外的营养支持。

2.2 结局测量：

主要研究终点：在6个月的随访期间，患者的全因死亡率。

次要研究终点：包括非选择性再次入院、跌倒是否伴随骨折、体重变化以及生活质量和功能评分。为了评估患者的日常生活活动能力，采用Barthel指数来评估功能状态，分数范围为0-100分，分数越高表示患者的功能状态越好。同时，使用欧洲生活质量5维指数（德语版，EQ-5D指数）来评估患者的生活质量，分数范围从0到1，分数越高表示患者的生活质量越好。此外，还包括一个视觉模拟量表（EQ-5D VAS），分数范围从0到100分，分数越高表示患者的健康状况越好。

所有结局数据均在纳入试验后第180天通过系统电话随访获得，对分组情况不知情。为了验证患者在随访期间的死亡率，通过询问家属或患者的家庭医生来收集数据。

2.5 统计分析

在先前的文献[1，2]中，已对样本量的短期（30天）分析的计算和设计进行了详尽的阐述。此次6个月的分析，研究纳入了所有随访时间超过30天的患者的数据，并按照意向治疗原则进行了全面分析。定义6个月事件发生率为随机分组后180天内死亡的百分比。为调整主要预后因素（Barthel指数和基线NRS评分）和研究中心的预定义，在研究方案中建立了一个Cox回归模型，并报告了风险比（HRs）和相应的95%置信区间（CI）。对于次要终点，采用了类似的统计方法，并对连续结果使用了线性回归模型。为便于图形展示，研究运用Kaplan-Meier分析计算随机分组后180天内的主要结果和全因死亡率的概率。此外，研究还以随机分组后30天的截止点为基准进行了事后Landmark分析，分别计算了30天内发生的事件和30天至6个月之间发生的事件的HRs。所有分析均使用STATA 15.1软件进行。

3.研究结果：

3.1 患者基本情况：自2014年4月至2018年2月，经过筛选，研究共招募了5015名患者。在随机分组后的30天内，成功纳入了2028名患者进行初步分析。在接下来的6个月随访期间，共有35例患者（1.7%）因各种原因失访。最终，研究的分析队列包括994例干预组患者和999例对照组患者。

患者群体的平均年龄为73岁，其中52%为男性。群体的平均身体质量指数（BMI）为24.8 kg/m2。根据NRS评分，31%、38%和31%的患者评分分别为3、4和≥5。入院的主要诊断类别包括感染（30%）、癌症（19%）、心血管疾病（10%）和虚弱（9%）。

患者群体具有较高的并发症发生率，特别是冠心病（28%）、充血性心力衰竭（18%）、癌症（33%）、慢性肾病（32%）和糖尿病（21%）。

从基线特征来看，各组之间的年龄、性别比例、入院时的营养风险以及主要诊断类别和并发症发生率均相似。

3.2 试验期间和出院时的营养摄入情况

在试验期间，相较于对照组，干预组患者达到能量和蛋白质目标的人数明显较多。其中，干预组患者达到能量目标的比例为79%，达到蛋白质目标的比例为76%，而对照组患者达到的比例分别为54%和55%。此外，出院时，干预组有241/994（24.2%）的患者继续口服肠内营养补充剂，而对照组仅有21/999（2.1%）。

两组患者在试验开始时的初始体重相似，均为70.9公斤和71公斤。在接下来的6个月内，两组的体重分别下降了0.9公斤和0.8公斤，组间差异无统计学意义。

3.3 主要终点：6个月时的死亡率

在6个月观察期内，试验组（干预组）994例受试者中有231例（23.2%）死亡，而对照组（对照组）999例受试者中有246例（24.6%）。经过校正后，HR为0.90[0.76，1.08]，P = 0.277（表2）。根据Kaplan-Meier分析，两组在死亡时间方面无显著性差异(P log rank = 0.45)。此外，事后Landmark分析显示，两组在30天内的死亡率存在差异，调整后的HR为0.66[0.48 - 0.89]，P = 0.007。然而，在主要终点6个月的死亡率方面，两组之间并未发现显著性差异（HR，1.06[0.85 - 1.33]，P= 0.595）(图2B)。在亚组分析中，各亚组的死亡率也均无显著差异，包括年龄、性别、入院时的营养风险、主要诊断和并发症等方面。

3.4 次要终点

在为期6个月的随访期间，非选择性再入院率、跌倒率以及跌倒伴骨折率在两组之间并未发现任何显著差异。此外，从生活质量和功能能力的角度进行考量，通过使用Barthel指数进行测量以及日常活动能力较基线下降≥10%的情况来看，两组之间的比例也表现出了相似的趋势。此外，采用EQ5D问卷和使用视觉模拟量表进行生活质量评估的结果也未在两组之间观察到任何显著差异。

4.结论

根据目前的研究结果，住院期间个体化营养支持可以显著降低短期死亡率，但对长期结局没有显著影响。因此，未来的研究应进一步关注出院后继续营养支持是否能够降低这一脆弱患者群体的高营养不良相关死亡率。这一领域的进一步研究对于改善患者预后和优化营养支持方案具有重要意义。

参考文献：

[1].Aubry E, Friedli N. Refeeding syndrome in the frail elderly population: prevention, diagnosis and management. Clin Exp Gastroenterol 2018;11:255e64.

[2].P, Fehr R, Baechli V, et al. Individualised nutritional support in medical inpatients at nutritional risk: a randomised clinical trial. Lancet 2019;393:2312e21.