老年人血清低维生素D水平与低体力活动相关，后者可能会加剧功能减退、衰弱及残疾的发生。既往横断面研究多采用问卷形式量化体力活动，容易受回忆偏差和低强度活动难以量化的影响。国家健康与营养调查（NHNES）虽使用了客观工具量化体力活动，仍无法采集大多数老年人从事的轻体力活动。此外，横断面研究无法进行时间推断，比如，血清维生素D水平较低的老年人是否会随时间推移体力活动下降更快？补充维生素D所带来的跌倒风险增加，是否由于补充维生素D后体力活动增加所致？这些问题目前都没有定论。

2014年，美国国家老龄化研究所发起了“了解跌倒减少与人体维生素D研究”(STURDY)，探索补充维生素D3对预防老年人跌倒和步速的影响。为了发现跌倒与功能之间的潜在机制，该研究在基线和随访时使用加速度计测量体力活动（包括活动量和强度、活动时间、活动的碎片化模式等）。

STURDY研究发现，与对照组（200IU/d）相比，每日补充较高剂量维生素D3（1000、2000和4000IU/d）并不能预防跌倒，两组之间步速也无差异。尽管如此，研究人员仍考虑，补充维生素D3能否减轻与年龄相关的体力活动下降，这将对健康和功能有长期益处。因此，本文研究了补充不同剂量维生素D3与客观测量的体力活动之间的关系，目的是评估补充维生素D3能否减轻有跌倒风险的功能低下的老年人日常体力活动的减少。

研究方法

01 研究设计

STURDY研究的原理、设计及主要结果已发表[1, 2]。简言之，STURDY研究是一项在血清25-羟维生素D水平低的老年人中开展的无缝两阶段贝叶斯反应-适应性随机剂量发现试验。受试者被随机给予四种剂量（200IU/d、1000IU/d、2000IU/d、4000IU/d）维生素D3中的一种。在剂量发现阶段，1000IU/d组跌倒发生率最低，被选为高剂量组的最佳剂量。随后，2000IU/d和4000IU/d组的受试者均切换至1000IU/d剂量组，新入组者按1:1随机分配到1000IU/d和对照组。试验随机化始于2015年10月30日，数据收集终止于2019年5月31日。

02 受试者

纳入标准：年龄≥70岁、跌倒风险高（≥1项：过去一年中有1次伤害性跌倒或≥2次跌倒，因平衡或行走问题而害怕跌倒，有平衡问题，或使用助行器）、血清维生素D水平低或缺乏（10-29ng/mL）。正在补充维生素D（≤1000IU/d）者，如血清25(OH)D水平为10-29ng/mL，且同意在试验期间维持原补充量不变也可以入组。

排除标准：认知功能障碍（MMSE评分＜24）；高钙血症；肾脏、膀胱或输尿管结石（既往≥2次或新近1次）；个人补充维生素D＞1000IU/d或补钙＞1200mg/d。

在美国同纬度的两个中心入组受试者。随机分组后，在基线、第3、12及24个月时进行诊所随访，在第1、6、9、15、18及21个月时进行电话随访。每次随访时，研究人员评估医学事件、维生素D的用药依从性及跌倒情况。

03 干预和随机化

所有维生素D3均外观相同，且由同一厂家生产。研究人员每3个月为受试者发放1瓶试验药品（100片/瓶，每日1片），随访24个月。受试者用研究日历记录服药依从性。

应用网络程序和计算机生成的随机数字完成随机化分配。分配到对照组的概率始终为0.5，试验之初，每个高剂量组的分配概率相等（0.1667）。剂量发现阶段后，新入组者按1:1随机分配到1000 IU/d组或对照组。受试者和研究人员均遵循盲法原则。

04 评价

4.1 受试者人口学和健康状况

基线时采集受试者人口学和健康状况数据（共存疾病通过问病史获得）。在基线和第3、12和24个月，用简易体能状况量表（SPPB）评估躯体功能。

4.2 体力活动评估

体力活动并不是STURDY研究预设的结局指标，但在试验中有所设计。在基线、第3、12和24个月随访时，受试者会领取Actigraph GT9x腕带体力活动监测器，并连续佩戴7天以评估体力活动。7天后，将该装置寄回临床中心。

原始数据在约翰霍普金斯衰老与健康中心进行处理分析。用分钟计量体力活动，连续≥90分钟为0值的时段认定为数据缺失。缺失时间＞144分钟（全天的10%）的天数认定为无效。有效时间≥3天纳入分析。

4.3 体力活动结果

体力活动的结果用3个指标描述：每日总活动计数（TAC）、每日活动分钟和活动碎片化模式。

TAC为有效天数内总活动计数之和除以有效天数。每日活动分钟为每天活动计数超过1853次/分钟（活跃状态）的分钟数，在有效天数内取均值。活动碎片化模式用活动到久坐转换概率（ASTP）表示。ASTP通过量化受试者在每个有效天内每分钟的活动时间和久坐时间（12:00 am -11:59 pm）来计算。回合长度为连续处于活动状态或久坐状态的分钟数。ASTP为下一分钟从活动状态转为静止状态的概率，是平均回合长度的倒数，以百分比表示。ASTP在有效天内取均值，ASTP越高，表明活动碎片化程度越高。

统计分析

本研究随机化分配处理整体样本，在基线和随访时分析了体力活动指标（TAC、ASTP和每日活动分钟）的均值和标准差，并在整体样本中分析了所有体力活动指标的类内相关性（ICC）和变化率（表2）。

用线性混合效应模型分析不同维生素D3剂量组随访过程中体力活动的变化（表3），包括固定效应、随机截距和斜率。固定效应包括基线体力活动水平、剂量组、时间、基线血清25(OH)D水平及其相互作用等。时间从基线开始：0年、0.25年、1年、2年。将基线血清25(OH)D水平分为10-19ng/mL和20-29 ng/mL两组进行比较。使用非结构化协方差矩阵来解释受试者内相关性，用限制最大似然（REML）估计拟合模型。模型1显示未经调整的维生素D3剂量与体力活动的相关性。模型2调整了年龄、性别及种族。模型3调整了BMI、共存疾病数量及跌倒史。计算模型偏差、赤池信息准则（AIC）和贝叶斯信息准则（BIC）进行模型比较。

主要比较高剂量组（≥1000 IU/d）和对照组（200 IU/d）（表2）。该比较使用所有受试者数据，并评估了“最佳剂量”预防跌倒的有效性，如TURDY研究主要结果论文所述[1]。本研究还进行了两项敏感性分析，将对照组与以下情况比较：（1）随机分配到1000IU/d组的受试者（“纯1000IU/d组”），（2）初始数据集（burn-in cohort）中每个较高剂量组（1000IU/d、2000IU/d和4000 IU/d），对于随机化分配到2000IU/d和4000 IU/d两组的受试者，只使用切换到1000IU/d之前获得的数据。

所有统计分析均采用SAS 9.4(Cary, NC)或R-v3 6.0进行，显著性设置为0.05。

研究结果

01 研究人群

STURDY主要数据集共688名受试者，670名佩戴了加速度计（图1），645名（96.2%）每次佩戴至少3天。最终的纵向分析发现，共571名受试者在基线和至少一次随访中佩戴了加速度计。受试者的基线特征如表1所示。受试者总体平均年龄为77.2岁，其中56.4%为男性，16.4%为黑人。受试者人均2.0个共病，最常见的为高血压、心血管疾病、关节炎和糖尿病。血清25(OH)D均值为22.0 ng/mL，37.5%的人正在服用维生素D补充剂。受试者的躯体功能较低，SPPB评分均值为8.8，64.1%的人有跌倒史。在基线时，总日活动计数为1,911,732次/天，每日活动时间为388.3分钟，活动碎片化指数为26.1%。平均随访时间为1.3年。

02 维生素D补充剂对体力活动的影响

合并的较高剂量组（≥1000 IU/d）与对照组（200 IU/d）的线性混合模型结果见表2和表3，并进行了渐进协变量调整。模型的拟合图如图2所示。在所有模型中，随时间推移，总的日活动（TAC和活动时间）趋于下降并变得更加碎片化（ASTP）（P < 0.02，斜率见表2，图2）。每个剂量组*时间相互作用项显示，维生素D补充对任何体力活动结果无显著影响（P < 0.02，表3）。纯1000IU / d组与对照组以及初始数据集与对照组的敏感性分析也均未显示补充不同剂量维生素D有任何差异。

03

基线血清25(OH)D水平与体力活动的关系

在经调整的模型3中分析合并的高剂量组与对照组（表3），结果显示时间与血清维生素D水平相互作用明显，与20 - 29 ng/mL组相比，基线血清25(OH)D <20 ng/mL的受试者随时间推移，日活动时间下降更快（β = 11.4分钟/天, P = 0.02），且活动更为碎片化（β = 0.6%，P = 0.04）。将纯1000 IU/d组与对照组比较，亦可见类似结果：随时间推移，基线血清25(OH)D <20 ng/mL的受试者TAC （β = 57,937计数/天，P = 0.03）和活动分钟（β = 15.1分钟/天，P = 0.008）下降更快，活动碎片增加更快（β = 0.8%，P = 0.03）（模型3）。在初始数据集中亦可见类似趋势（部分结果见附件）。

讨论

在有跌倒风险的低功能老年人中，体力活动在2年随访期间有所下降。与20-29 ng/mL组相比，基线血清25(OH)D <20 ng/mL的受试者体力活动降幅更大。补充维生素D3并没有减弱这种下降。这与STURDY研究的主要结果一致，即补充维生素D3对跌倒或步速无影响。因此，我们建议，对低血清25(OH)D水平的老年人，需使用其他替代补充剂（非单独维生素D）干预抑制老年人体力活动和功能的下降。

过去十年，维生素D与健康的关系一直受人关注。2014年NHANES调查发现，约有25%的美国人口缺乏维生素D（<30 nmol/L）。多项观察性研究发现，维生素D水平低与体力活动减少和健康状况不佳有关，然而，很多干预性措施却对全因死亡率、骨折、糖尿病、心血管事件和癌症发病率、跌倒、抑郁以及躯体功能并无影响。本研究结果与之前研究结论一致。这提示，低血清维生素D可能反映了一种生理衰退状态，该状态会预示多种不良健康结局。然而，补充维生素D并不能减弱这种体力活动下降。有文献表明，每日补充维生素D对无症状的血清25(OH)D水平低的人群并无获益。

体力活动对于维持生活质量和健康长寿至关重要。横断面研究显示，功能良好的中老年人，每增加一岁，每日体力活动减少1.3%。本研究中，TAC平均每年下降2.3%，基线25(OH)D <20 ng/mL者TAC的年均降幅更大，为3.5%。此外，维生素D水平更低的老年人活动碎片（ASTP）化程度更重，更有可能转变为久坐状态。

STURDY研究的优势包括：研究人群多样化，依从性好和随访率高，研究人群为低功能状态且血清维生素D水平低，体力活动采用客观工具测量。该研究的局限性在于：首先，对照组非安慰剂组，无法说明补充不同剂量维生素D与不补充维生素D之间的区别。其次，受试者包含试验前已在补充维生素D（＜1000 IU/d）的人群。第三，受试者为跌倒风险较高的老年人，对其他人群不具有代表性。第四，体力活动不是该研究的主要或次要结局。最后，反应适应性设计将2000IU/d和4000 IU/d组最终合并至1000IU/d组，从而无法观察到更高剂量维生素D对体力活动的潜在影响。

结论

本研究发现，与200IU/d相比，补充1000 IU/d或更高剂量的维生素D对体力活动没有影响。该结果不支持用补充维生素D来增加血清25(OH)D低的老年人的体力活动。需要更多研究来探索血清25(OH)D水平低与健康状况不佳和下降的复杂关系，以寻找潜在的治疗方案。结合STURDY研究的主要结果，低血清25(OH)D水平可能反映了一种生理衰退状态，这种状态会使多种不良健康结局的风险增高，而补充维生素D几乎没有任何益处。

参考文献

1. Appel, L.J., et al., The Effects of Four Doses of Vitamin D Supplements on Falls in Older Adults : A Response-Adaptive, Randomized Clinical Trial. Ann Intern Med, 2021. 174(2): p. 145-156.

2. Michos, E.D., et al., Rationale and design of the Study To Understand Fall Reduction and Vitamin D in You (STURDY): A randomized clinical trial of Vitamin D supplement doses for the prevention of falls in older adults. Contemporary Clinical Trials, 2018. 73: p. 111-122.