Shwachman-Diamond综合征合并急性双系列白血病1例

患者男性，16岁2个月，体型矮小。2020年11月因乏力、发热伴鼻出血7个月就诊北京大学第三医院血液科。

2020年4月患者无明显诱因出现乏力伴发热，无明显感染症状，合并鼻腔出血。2020年10月就诊外院考虑为急性B淋巴细胞白血病（B-ALL），予VDCLP方案（长春地辛+去甲氧柔红霉素+环磷酰胺+门冬酰胺酶+泼尼松）1次。入院后血常规示白细胞3.52×10⁹/L，中性粒细胞1.74×10⁹/L，血红蛋白136 g/L，血小板62×10⁹/L，进行外院骨髓病理、流式细胞术、形态会诊均为两类幼稚细胞，最终诊断为急性双系列白血病［B-ALL/急性髓系白血病（AML）］。患者化疗后骨髓抑制期长而多次延长化疗间期，化疗期间反复发热伴粒细胞缺乏（感染累及肝脏、肺、肛周），血培养及二代基因测序结果为白念珠菌感染。患者是无血缘关系父母的第2个孩子，足月出生，出生体重大致正常，入院时身高156 cm（同年龄组<3%），体重39 kg，生长激素1.24 μg/L（正常值<3 μg/L）；其哥哥身材矮小，血常规提示全血细胞减少（因拒绝行骨髓穿刺检查，血细胞减少原因不明）。

骨髓穿刺及活检：外院行第1次骨髓穿刺，形态为原始细胞62.5%，骨髓发育不良；流式细胞术报告该群细胞表达CD34、CD13、CD33、CD38、人类白细胞相关抗原（HLA）-DR，部分表达CD10、CD19、CD117、cCD22，不表达CD2、CD3、CD5、CD7、CD8、CD11b、CD14、CD15、CD16、CD20、CD56、CD64、髓过氧化物酶（MPO），考虑急性淋巴细胞白血病（ALL）/淋巴母细胞淋巴瘤；细胞遗传学为复杂核型：44，XY，der（5，5）（q10；q10），add（14）（p11），-15，der（17）t（1；17）（q32；q24），-20，-21，add（21）（q22），-22，+3mar［3］/46，XY［17］；分子生物学发现TP53基因p.R248Q热点突变69.6%；骨髓病理提示B-ALL。后经本院形态会诊见幼稚淋巴细胞20%，幼稚单核细胞20%，原始细胞10%（图1），病理会诊发现MPO阳性。行VDCLP方案诱导化疗1周期复查骨髓穿刺，形态提示骨髓增生活跃，未见原始淋巴细胞；流式细胞术未见幼稚细胞；细胞遗传学恢复为正常核型；TP53突变频率下降至54.2%。影像学检查：骨密度提示骨质疏松症，X线片提示干骺端发育不良。腹部CT及MR提示肝脏多发结节，不除外肝脏脓肿，胰腺重度脂肪化，无肝脾肿大。胸CT提示双肺多发结节，磨玻璃影改变。

图1 急性双系列白血病患者骨髓涂片可见原始细胞、幼稚淋巴细胞、幼稚单核细胞 瑞氏染色 ×1000

基因检测：患者外周血进行全外显子测序，结果为Shwachman-Bodian-Diamond综合征（SBDS）基因存在2个杂合突变。第一，c.258+2T>C突变是有明确致病意义，主要起到氨基酸剪切突变，也对氨基酸错义突变起一定作用，在千人基因组数据中频率为0.001 597。经过家庭分析及验证，患者父亲和哥哥为杂合突变，母亲无该位点突变（图2）。第二，c.115T>C突变是与临床表型相关但临床意义未明变异，导致氨基酸错义突变，经过家庭分析及验证，患者母亲和哥哥为杂合突变，父亲无该位点突变（图3）。此外，患者存在TP53基因c.743G>A位点突变，疑似致病且与不良预后独立相关，而其亲属无突变。诊断为Shwachman-Diamond综合征（SDS）。

图2 急性双系列白血病患者及家属外周血全外显子测序Shwachman-Bodian-Diamond综合征（SBDS）基因突变位点c.258+2T>C（箭头示位置）2A 示患者为突变杂合子；2B 示患者父亲为突变杂合子；2C 示患者母亲无突变；2D 示患者哥哥为突变杂合子

图3 急性双系列白血病患者及家属外周血全外显子测序Shwachman-Bodian-Diamond综合征（SBDS）基因突变c.115T>C位点（箭头示位置）3A 示患者为突变杂合子；3B 示患者父亲为无突变；3C 示患者母亲为突变杂合子；3D 示患者哥哥为突变杂合子