我单位推荐下列项目申报2016年度北京市科学技术奖，特进行公示。公示期： 2016年3月31日至 2016年4月10日，公示期内如对公示内容有异议，请您向科研处 （推荐单位科管部门名称）反映。

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项目名称：

中文：胰高糖素样肽1在胰腺细胞定向分化和功能调控中的作用及机制研究

英文：Roles and mechanism of glucagon-like peptite-1 in regulating differentiation and function of pancreatic cells

候选单位：1北京大学第三医院，2北京大学医学部

候选人：洪天配1，魏蕊1，杨进1，文锦华2，刘烨1，吴永华1，陈园园1，宋书娟2，李凌松2，赵荷珺1，王亮1，张玲1

项目起始时间：2003-1 项目完成时间：2014-12

项目简介（可公开宣传）（限600-1000字）

胰腺内分泌（胰岛）细胞数量不足或功能障碍是糖尿病的重要发病机制之一。然而，胰岛细胞功能的调控机制尚未完全阐明；如何恢复功能性胰岛细胞总量尚在探索中；胰高糖素样肽1（GLP-1）类降糖药对胰腺内分泌和外分泌有何影响尚需加以明确。本课题针对以上问题进行研究，主要科学发现和科技创新如下：

1. 首次发现GLP-1和Pax6调控胰岛素原剪切，进而调控胰岛细胞功能和糖代谢

Pax6通过直接与激素原转化酶1/3（PC1/3）基因启动子结合，调控其转录，进而调控胰岛素原剪切，从而降低胰岛素原/胰岛素比值和血糖水平。该研究发现一种新的糖尿病发病机制。我们通过联合Pax6杂合突变和高脂饮食诱导小鼠糖尿病的发生，该模型很好地模拟人类2型糖尿病的病理生理过程，并存在GLP-1分泌缺乏。GLP-1类似物利拉鲁肽除了显著改善2型糖尿病小鼠的体重、血糖、早时相胰岛素分泌等代谢指标外，还可显著上调模型小鼠胰岛β细胞PC1/3和PC2表达，改善胰岛素原剪切，降低胰岛素原/胰岛素比值，这些作用由GLP-1受体及下游的cAMP/PKA信号通路介导。该研究为GLP-1类药物改善胰岛β细胞功能提供了新的理论基础和实验依据。

2. 明确GLP-1可抑制人类胰腺癌细胞增殖、迁徙及侵袭，促进其凋亡

GLP-1类似物利拉鲁肽可剂量和时间依赖性抑制人胰腺癌细胞的增殖、迁移及侵袭，促进其凋亡，该效应由GLP-1受体、cAMP、PI3K/Akt及Erk1/2信号通路介导。人胰腺癌组织中GLP-1受体表达与肿瘤大小、淋巴转移、TNM分期及患者生存率有关。该研究阐明了GLP-1类药物对胰腺癌细胞的直接作用及其机制，为深入研究GLP-1类药物对胰腺癌的影响及其临床应用提供了重要的实验依据。

3. 明确GLP-1和miRNA在干细胞向胰岛细胞分化的作用

成功从胎儿胰腺中分离获得人胰腺干细胞，并建立单克隆的胰腺干细胞系。成功将人胚胎干细胞经巢蛋白阳性细胞途径和定型内胚层途径诱导分化为胰岛细胞，并比较两种方案的异同点。GLP-1类似物Exendin-4促进干细胞向胰岛细胞定向分化。miR-375等miRNAs通过调控胰岛发育过程的转录因子（如Hnf1β、Pax6等），参与干细胞向胰岛细胞的定向分化。该研究有助于阐明胰岛分化的分子机制，有助于建立促进胰岛功能成熟的新策略。

本项目共计发表论文78篇，其中在Diabetologia、Endocrinology等内分泌领域高级别SCI期刊发表论文10篇，累计影响因子39.728分，引用120次（其中他引115次），国内外大会发言30余次，培养研究生11名，曾获得北京大学优秀博士论文。