生物治疗治疗系统性血管炎的进展——听课笔记

讲者：中日友好医院马丽教授 记录：兰蕾蕾，崔娜

一、引言

系统性血管炎（Vasculitis）是一组异质性，以血管壁炎症与坏死为主要病理改变的炎症性疾病，临床上不论是有抗体的ANCA相关性血管炎，还是无抗体的巨细胞动脉炎、大动脉炎或白塞病，都有明显的炎症反应如发热、CRP升高等。传统的治疗方法主要是激素加免疫抑制剂，虽然大大提高了血管炎患者的生存率，但部分患者对激素不敏感（需要量大/副作用大），或对激素依赖（减量复发），病情控制不满意，特别是重症患者，直接威胁生命。 生物制剂（抗TNF-a和抗IL-6）有较强的抗炎作用，抗CD20抑制B细胞产生抗体及相应的免疫反应，对系统性血管炎治疗是否有效？ 近年来，生物制剂治疗系统性血管炎取得了一定进展，如：抗IL-6治疗大血管炎我们有尝试，文献也有报道有效；抗TNF-a治疗血管炎也取得了一定的疗效，我们也有成功案例； 抗CD20治疗ANCA相关性血管炎相对更成熟（因有效， 2011年美国FDA批准治疗适应症）。

二、CHAPEL HILL（2012）血管炎的分类

1.大血管炎：Takayasu动脉炎，巨细胞动脉炎；

2.中血管炎：结节性多动脉炎，川崎病；

3.小血管炎：（1）ANCA相关小血管炎，包括：显微镜下多血管炎，肉芽肿性多血管炎，嗜酸性肉芽肿性多血管炎；（2）免疫复合物小血管炎，包括：抗肾小球基底膜病，冷球蛋白性血管炎，IgA血管炎（过敏性紫癜），低补体荨麻疹性血管炎；（3）变异性血管炎：Behcet＇s病， Cogan’S综合征；（4）单一器官血管炎：皮肤白细胞破碎性血管炎，皮肤动脉炎，原发神经系统血管炎，单纯性主动脉炎；（5）系统性疾病相关血管炎：狼疮性血管炎，类风湿关节炎性血管炎，结节病血管炎，（6）病因学相关血管炎：肝炎C病毒-相关冷球蛋白血症性血管炎，肝炎B病毒相关血管炎，梅毒相关主动脉炎等。

三、血管炎分层治疗理念

1.按病情分层：（1）严重活动性血管炎：存在危及生命或者器官严重损害，包括进展迅速肾小球肾炎、肺泡出血、中枢神经系统受累等。 （2）局部活动性血管炎：无危及生命或者器官严重损害，包括轻度肾脏或肺部疾病。（3）疾病复发：按上述分层选择治疗。

2.按阶段分层：（1）诱导缓解：环磷酰胺、霉酚酸脂和中大剂量糖皮质激素；（2）维持缓解：霉酚酸脂、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和小剂量糖皮质激素。

四、治疗进展

1.治疗前需进行评估：（1）疾病活动度：伯明翰血管炎活动性评分；CRP，血小板，补体等炎性指标。（2）预后不良因素：年龄大于65岁；心脏病变（主要指心衰）；胃肠道受累（主要指穿孔和出血）；肾功能不全（血清肌酐≥150umol/l）。（3）激素治疗不良因素：伴糖尿病、高血压等疾病。（4）安全性：筛查结核、肝炎、肿瘤等疾病。

2.生物制剂治疗：生物制剂更多地用在：①严重活动性血管炎和诱导缓解；②或激素/环磷酰胺不敏感或不耐受者。

（1）大血管炎（大动脉炎和巨细胞动脉炎）：病理特征上看两者无区别，均为肉芽肿性血管炎，甚至有人认为是同一疾病，但仍以两个病命名，因大动脉炎主要累及主动脉弓及其主要分支，发病年龄< 50岁，巨细胞动脉炎易累及颈动脉和椎动脉，发病年龄> 50岁，只有部分病例累及颞动脉，所以不再用“颞动脉炎”的名字。①妥珠单抗（抗IL-6）和英夫利昔单抗 （抗TNF-a）治疗大动脉炎：由于大动脉炎病理上TNF-a和IL-6的高表达，英夫利昔单抗和拖珠单抗都有很好的疗效（靶向治疗），这是近年来最大的进展，特别是用在那些激素不敏感或不耐受的患者。英夫利昔单抗是报道最多的抗TNF 抑制剂（89%），而依那西普或阿达木单抗用的少。绝大多数患者英夫利昔单抗联合甲氨蝶呤治疗，70 ~90%的大动脉炎患者病情缓解，大于 40%的患者能停用强的松，40~50%患者需要持续用药来维持病情缓解，20%患者出现不良事件感染。妥珠单抗治疗17例大动脉炎患者，100% 临床有效，3 例患者 (17.6%) 复发，11 / 14 (78%) 患者影像学指标改善，不良反应有1例病毒感染，1例肝酶升高，1例一过性白细胞减少。②抗IL-6单抗（妥珠单抗）治疗巨细胞动脉炎：IL-6在巨细胞动脉炎时高表达。31例难治性巨细胞动脉炎患者接受妥珠单抗治疗（8mg或4mg/kg，q4w），30例（96.8%）达到临床缓解，6个月内激素快速减量或停用。

（2）利妥昔单抗治疗ANCA相关血管炎：抗CD20单抗——利妥昔单抗可有效诱导缓解和维持缓解严重活动性ANCA相关性小血管炎，2011年FDA批准用于肉芽肿性多血管炎和显微镜下多血管炎的一线治疗。RAVE研究——将严重的肉芽肿性多血管炎或显微镜下多血管炎（n=197）的患者，给予甲强龙1g冲击治疗后，分为两组，两组都给予强的松口服，一组给予环磷酰胺2mg/kg/d口服3-6个月，另一组给予利妥昔单抗375mg/m2/w×4次，之后环磷酰胺组口服硫唑嘌呤18个月，利妥昔单抗组口服硫唑嘌呤安慰剂18个月，最终两组随访18个月是维持缓解的患者百分比相近，提示利妥昔单抗是首个被证实的，在病情严重的ANCA相关血管炎的诱导缓解中，可替代环磷酰胺的药物，这对以下两类患者非常重要：出现疾病严重复发的患者和想保留生育能力的患者。

总之，生物制剂，包括TNF-a和抗CD20治疗大血管炎和ANCA相关血管炎疗效肯定，特别是对那些激素不敏感、激素不耐受、病情稳定的患者更有意义，但必须关注生物制剂本身的副作用。