特发性炎性肌病合并肺孢子菌肺炎的诊治经验—听课笔记

讲者：中日友好医院李嗣钊 整理：兰蕾蕾

1.肺孢子菌的发现

1909年，Carlos Chagas首次在豚鼠体内发现肺孢子菌。1910年，Antonio Carini在大鼠肺组织中发现肺孢子菌。1912年，Delanoe夫妇提出卡氏肺孢子虫这一名词。1942年，Van der Meer和Brug发现人体可感染卡氏肺孢子虫。1951年，Dr.Josef Vanek使用卡氏肺孢子虫这一名词。1952年，Otto Jirovec提出卡氏肺孢子虫是导致某种新生儿间质性肺炎的病原体。肺孢子菌主要有两种形态，即包囊和滋养体。1988年，将肺孢子菌归入真菌类。2001年，肺孢子菌代替卡氏肺孢子虫成为属，属下7个种，将感染人的肺孢子菌命名为伊氏肺孢子菌（pneumocystis jirovecii，PJ）;肺孢子菌肺炎（pneumocystis jirovecii pneumonia）英文缩写仍使用PCP。

2.流行病学

第二次世界大战的欧洲，肺孢子菌肺炎在早产儿、患营养不良的婴儿中流行，以肺间质浆细胞浸润为特征。20世纪六七十年代，肺孢子菌肺炎在原发T细胞免疫缺陷和淋巴造血组织恶性肿瘤患者中易感。20世纪八十年代，肺孢子菌肺炎在艾滋病中易感，并也在非艾滋病感染者、肿瘤化疗、器官移植和自身免疫病等患者中易感。

3.病理

肺孢子菌在人体I型肺泡上皮细胞表面黏附、繁殖，进而在肺组织内扩散。肺泡间隙内炎细胞浸润、水肿、纤维化。肺泡腔及细支气管内充满泡沫样坏死孢子菌体与免疫球蛋白的混合物。

4.分型

（1）流行型（经典型）：在早产儿和营养不良患儿易患，起病隐匿、进展缓慢。（2）散发型（现代型）：原发/继发免疫缺陷病的儿童和成人易患，偶见于健康者。（3）艾滋病感染者肺孢子菌肺炎：亚急性起病，病情逐渐加重，病死率相对低。（4）非艾滋病感染者肺孢子菌肺炎：见于器官移植、肿瘤化疗及风湿性疾病患者，急性起病，进展快，病死率高，其危险因素是：（a）淋巴细胞计数的变化: 淋巴细胞和（或）CD4+T淋巴细胞计数减少（若淋巴细胞和CD4+T淋巴细胞计数正常，则肺孢子菌细胞壁含大量表面抗原，肺部过度炎症反应参与了肺孢子菌肺炎的发病）；(b) 糖皮质激素使用史;(c)肺部有基础病变;(d)年龄大。

5.临床表现

（1）症状：进行性加重的劳力性呼吸困难（95%）、发热（＞80%）、干咳（95%）和咯血（少见）。

（2）体征：呼吸窘迫、心动过速、肺部可有少量干湿性啰音（近半数患者肺部查体正常）。

（3）辅助检查：需监测血常规、淋巴细胞亚群、C反应蛋白、抗艾滋病抗体、动脉血气分析和肺功能。血清标志物包括：（a）G实验：与侵袭性念珠菌病、侵袭性曲霉菌病及肺孢子菌肺炎相关,敏感性高，包括非艾滋病感染者肺孢子菌肺炎，其阴性预测值高，阴性结果有助于排除肺孢子菌肺炎。(b)KL-6：与间质性肺疾病、急性肺损伤及肺孢子菌肺炎有关，敏感性较高，包括非艾滋病感染者肺孢子菌肺炎。(c)血清乳酸脱氢酶：反应组织炎症和损伤的程度，在组织中广泛存在。

(4)影像学：胸部X线检查：早期为双侧肺门周围弥漫性渗出，呈网状和小结节状影，然后迅速进展为双肺门蝴蝶影，肺实变，可见支气管充气征。胸部高分辨CT：早期表现为双肺弥漫性磨玻璃影，大多伴有“马赛克”征，少部分合并囊性病变；晚期出现不同程度的肺实变，可伴有支气管气相，可出现自发性纵隔、皮下气肿及气胸。

(5)病原学：痰，经支气管镜刷检、肺活检、肺泡灌洗、经皮穿刺和开胸肺活检等标本染色观察包囊、子孢子。应用荧光素标记单克隆抗体的直接荧光抗体染色法可观察到滋养体和包囊。

6.分子生物学诊断：（1）普通定性PCR：对标本要求低，提高检出率。（2）实时荧光PCR：定量检测，鉴别感染与携带者。

7.诊断和治疗

目前尚无非HIV感染者PCP的诊断标准，治疗主要为对症和针对基础病。（1）病原治疗：（a）复方磺胺甲恶唑（TMP-AMZ）,TMP15-20mg/kg/d或SMZ75-100mg/kg/d，分3-4次口服或者静脉滴注，疗程2-3周。（b）如对TMP-SMZ耐药或不耐受，可用氨苯砜、克林霉素联合伯氨喹、甲氧苄啶联合氨苯砜、阿托伐醌等。(c)辅助用糖皮质激素：对于PaO2＜70mmHg者，应尽早应用强的松40mg, bid，连续5天，随后40mg, qd，连续5天，然后20mg/d直至停用。

8.特发性肌炎合并肺孢子菌肺炎特点

特发性肌炎合并肺孢子菌肺炎的风险高，考虑与糖皮质激素、肺基础病变和淋巴细胞减少相关，多数患者为混合感染，死亡率高（75%）。

9.病例分享

男性，患者，25岁，体重60kg。向阳疹，V征，披肩征，近端肌无力伴声嘶、吞咽困难，外院诊断皮肌炎，用甲强龙80mg，qd+霉酚酸酯2.0/d，治疗1个月后，甲强龙40mg/d，皮疹减轻，肌力改善，出现间断发热1周，加重伴气促1天急入院，查体：T38.4°C，R30次/分，P116次/分，双肺呼吸音粗，CD4+T 细胞688/ul，CRP 50.84mg/L，LDH 303U/L,G实验119.80pg/ml，抗艾滋病抗体阴性，POa 69mmHg，胸部X线示双侧肺门周围弥漫性渗出，呈网状和小结节状影。胸部CT示双肺弥漫性磨玻璃影。考虑皮肌炎合并肺孢子菌肺炎可能，用复方磺胺甲氧苄啶3片，每日3次，肺泡灌洗液送检肺孢子菌PCR阳性，停霉酚酸酯，治疗2天后，患者活动后气促较前明显加重，POa60mmHg，LDH486 U/L，G实验91.66 pg/ml，复查胸片较前加重。给予甲强龙80mg，bid，5天后POa71mmHg,LDH294 U/L，G实验85.59 pg/ml，再给予甲强龙20mg，bid，5天后POa 84mmHg，LDH254 U/L，治疗21天后，联磺甲氧苄啶改为2片,qod。

10.经验：（1）辅助性糖皮质激素的应用：合理用药，避免糖皮质激素过度使用。对于CD4+T淋巴细胞计数明显降低的患者，强化免疫抑制剂治疗过程中出现混合感染，视原发病情况而调整糖皮质激素。对于淋巴细胞、CD4+T淋巴细胞计数正常的患者，于糖皮质激素减量过程中发生，单纯肺孢子菌感染，肺孢子菌负荷小，考虑有机体过度炎症反应参与者，参照艾滋病-肺孢子菌肺炎辅助性糖皮质激素方案。（2）预防性治疗：对于高龄、有间质性肺炎、CD4+T计数低、使用了相当于强的松20mg /d剂量的糖皮质激素以及免疫抑制剂，可预防性应用TMP-SMZ 1片qd或2片，qod，至患者CD4+T淋巴细胞计数稳定在200 /mm3以上，且连续半年以上。（3）应对肺孢子菌肺炎高危的特发性炎性肌病患者进行预防性治疗，并提高对特发性炎性肌病-肺孢子菌肺炎的认识，早发现，早治疗，合理选择辅助性糖皮质激素治疗方案。