科研工作

血液内科是新进展非常多的学科之一，我科结合临床实践工作，在临床型科研工作中不断探索，近5年共发表SCI收录及中文核心期刊文章160余篇，参编参译著作20余部，主编了《淋巴瘤》、《淋巴瘤诊疗手册》、《淋巴瘤靶向及免疫治疗手册》，申请并授权各种专利20余项，参与编写各项指南、专家共识12项，近10年获得国家级、省部级等各项科研基金40余项。

淋巴瘤的诊疗规范及基础研究一直是我科的研究重点，关于淋巴瘤的研究，共获得国家自然基金项目6项，北京市自然基金项目及北京市科委项目4项，其它学、协会项目十余项，近5年发表SCI收录文章40余篇，中文核心期刊文章30余篇。“淋巴瘤的分子分型及精准治疗策略”是我科的一个主要研究方向，研究紧密围绕临床问题，研究成果已经服务并指导临床实践。

主要研究成果如下：

（1）建立了国内首个基于靶向测序的套细胞淋巴瘤分子分型体系：绘制了中国人的首个套细胞淋巴瘤基因组图谱，并建立了首个基于靶向测序的简单易行的套细胞淋巴瘤分子分型；同时构建了目前全球最大的套细胞淋巴瘤TP53突变图谱(1008例)，发现不同的TP53突变位点的淋巴瘤患者的预后以及药物疗效不同，但均具有铁死亡抵抗的特性，并介导了其致癌及耐药机制（J Transl Med，IF 8.44，2篇，Cancer Gene Ther，1篇）。研究发现淋巴瘤亚型存在EBV病毒整合并激活了宿主细胞的炎症基因（Theranostics，IF 11.6）；相关成果受到了Nature Reviews Immunology（2023, IF 108.555）等杂志的推荐及引用；

（2）淋巴瘤cfDNA检测新方法MCP技术的建立及耐药监测：开发了基于二代测序的肿瘤外周血cfDNA突变以及甲基化共检测方法MCP技术(Mutation Capsule Plus)，MCP技术相比于传统的cfDNA检测方法具有更高的灵敏度和特异性。该方法快速简便经济，适用于临床检测，受到了国内外媒体的广泛报道（Sci Transl Med，2022，IF 19.319）。进一步研究了弥漫大B细胞淋巴瘤外周血cfDNA羟甲基化图谱，可以较好的预测其对于利妥昔单抗的治疗疗效（Clin Epigenetics，2021，IF 7.259）；

（3）基于高通量测序的套细胞淋巴瘤免疫分型模型的建立：建立了全球首个套细胞淋巴瘤首个免疫分型模型及预测模型网站(https://puh3.shinyapps.io/Immune_landscape_of_MCL/),该免疫分型独立于TP53及ATM的基因突变，但与基因组的不稳定性相关，可用于指导套细胞淋巴瘤的预后以BTK药物选择。

（4）共刺激分子B7家族在细胞免疫介导的抗肿瘤免疫中发挥着重要作用，在国家自然科学基金及北京市自然科学基金的资助下，发现B7-H3分子在AML M5和MCL肿瘤细胞中的差异表达，可能成为这些肿瘤的新靶标。通过生物信息学分析、双荧光素酶报告基因实验及Rescue实验，确定了miR-506为B7-H3上游调控miRNA，进一步通过研究miR-506在套细胞淋巴瘤细胞中的生物学功能，发现miR-506参与了套细胞淋巴瘤发病机制，miR-506对套细胞淋巴瘤细胞增殖、转移的抑制作用是通过调控B7-H3的表达来实现的。研究结果显示共刺激分子B7-H3参与包括淋巴瘤在内的多种肿瘤进展并提示预后，被认为是一种新的肿瘤标志物和潜在的治疗靶点，其单抗在肿瘤的治疗中具有良好的应用前景。

（5）B7-H6是近年发现的B7家族另一重要分子，特异表达于肿瘤细胞表面，与NK细胞表面受体NKp30结合后可激活NK细胞的肿瘤免疫。蛋白质互作质谱数据库和保守序列的生信分析预测B7-H6存在结合XPO-5蛋白的结构序列。选取B7-H6的受体NKp30作为靶标，自主设计及制备了NKp30 CART细胞，体外杀伤实验显示双价NKp30-CART对T-LBL细胞系具有良好的杀伤效果。研究结果揭示了B7-H6在淋巴瘤发生发展中的作用及其下游分子机制，为淋巴瘤患者提供了新的肿瘤标记物和潜在的细胞免疫治疗靶点。

骨髓瘤的诊疗规范及基础研究也是我科的一个重要研究方向，已获得各类基金5项，近5年发表SCI收录文章13篇，中文核心期刊文章10余篇。通过转录组及表达芯片测序发现多个基因（RBBP8、BCAR3、UBE2T、CHML、EPB41L4A、FAM46C、ANP32E）表达异常与多发性骨髓瘤的预后相关，这些基因均定位于染色体1q21，同时染色体1q21扩增是多发性骨髓瘤的预后不良因素，提示可能这些基因在疾病的发病机制中起到了重要作用。

关于细胞治疗方向，首先在院重点基金“肿瘤免疫细胞治疗平台及CAR-T技术的建立”的支持下完成了我科免疫细胞治疗平台的建立，后续获得了北京市科学技术委员会首都临床诊疗技术研究及转化应用项目支持，“TRBC1-CAR-T 细胞治疗在难治复发 T 细胞淋巴瘤中的应用”研究目前正在进行中。2021年建立了北京大学第三医院-北京艺妙神州医药科技有限公司CAR-T细胞治疗联合研发中心，联合研发中心设立了学术委员会作为学术指导与评审机构，包含5名不同领域的专家，对实验室的主要研究方向、发展规划、重大项目、科研成果、重要学术问题、规章制度等问题进行讨论和审议。CAR-T细胞治疗作为一项恶性血液肿瘤治疗的前沿技术，使晚期血液肿瘤治疗得到了显著改善，提高了患者的生存质量和生存期，是新药研发的重大突破，将为我院的临床研究和转化医学研究的发展带来新契机。目前已发表SCI收录及中文核心期刊论文5篇，申请发明专利1项，参与编写专家共识1项。

基于院创新转化基金-科创研发项目“基于人工智能的骨髓细胞图像视野共享系统的建立和研究”，改良、组装增强现实显微镜一套,解决了通过数字扫描技术对骨髓玻片扫描实现全数字化，建立了从数据采集、数据预处理、模型选择、模型训练、模型优化的骨髓细胞识别的技术方法，实现了客观的、自动的骨髓细胞识别、分类与统计，对各类血液系统患者的骨髓图像进行分析并建立数据库，利用神经网络构建深度学习模型，实现了细胞分类的目标，在数据采集、数据增强处理、模型参数设置、模型优化技术方面获得了较丰富的经验，为后续的深入研究打下坚实的基础。已获得软件著作权1项，获得发明专利1项。