上消化道疾病组

由林三仁教授、周丽雅教授和丁士刚教授为首的上胃组，现以丁士刚教授为组长，有张静、李渊、薛艳、王晔、孟灵梅等学术骨干。团队内主任医师6人，副主任医师2人，其中博士生导师3人，硕士生导师2人。林三仁教授是我国著名的消化病学专家，曾任中华医学会消化病学分会主任委员，现任中华医学会消化病学分会名誉主任委员，中华消化杂志副主编，中华内科杂志副主编，英国医学杂志（BMJ）中文版编委。曾主持国家七.五和八.五攻关课题“胃癌早期诊断新方法的研究”，课题研究成果获卫生部科技进步三等奖及光华科技基金三等奖。周丽雅教授为前任北京大学第三医院消化科主任，教授兼主任医师，博士生导师。现任中华医学会消化病学分会副主任委员；北京医学会消化病学分会主任委员，中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌学组组长，《中华消化杂志》副主编，中华消化内镜杂志等杂志编委。丁士刚教授目前担任中国医药卫生事业发展基金会消化专家委员会主任委员、中华医学会临床流行病和循证医学分会第八届委员会副主任委员、北京医学会临床流行病和循证医学分会第五届委员会主任委员，北京医学会消化病学分会第十届委员会副主任委员、北京医师协会消化内镜专科医师分会副会长、中国医疗保健国际交流促进会消化病学分会副主任委员、欧美同学会医师协会中西医整合消化病学分会副主任委员、中国医疗保健国际交流促进会中西医结合消化病学分会副主任委员、北京医学会消化病学分会第十届委员会中西医结合学组副组长、中国中西医结合学会消化内镜学专业委员会第二届幽门螺杆菌相关疾病专家委员会主任委员、中国中西医结合学会消化内镜学专业委员会常务委员、中华医学会消化内镜学分会第八届委员会消化道癌筛查协作组副组长等，牵头成立中国医药卫生事业发展基金会消化专家委员会，现任主任委员；为广大消化同道搭建了相互学习、相互借鉴和共同提升的学术平台，为消化领域的学科建设和人才培养发挥了积极的推动作用；张静主任医师任中华医学会消化内镜学分会第八届委员会消化道早癌协作组委员，北京医学会消化病学分会青年委员，海峡两岸医药卫生交流协会消化内镜学分会常务委员兼副秘书长，中国医药卫生事业发展基金会消化专家委员会委员兼秘书长，中华医学会消化病学分会第十一届委员会流行病学协作组秘书，中国医疗保健国际交流促进会中西医结合消化病学分会青年委员。团队主要诊治方向为早期胃癌的诊治、幽门螺杆菌相关疾病、内镜诊治、磁控胃镜等。围绕消化道早期癌精准医学诊疗体系的建立进行了相关的研究和工作。

国内开创性临床技术：

我科自建科之初即建立了上消化道专业组，开展了多项当时在国内领先的临床科研和技术。 上世纪七十年代，郑芝田教授首先发现痢特灵治疗消化性溃疡病获得成功，开创了抗生素治疗溃疡病的先例，属国内领先。 1988 年获北京市科技进步二等奖， 1989 年获卫生部科技进步三等奖。林三仁教授连续承担国家七五、八五胃癌攻关课题，由丁士刚教授完成临床流行病学在有效性及成本效果分析等方面评价，通过自行设计11450人的普查方案，早期胃癌诊断率为 47.1％，达到国际先进水平， 建立了具有我国特色的胃癌序贯筛查方法。 该成果荣获 1991年卫生部科技进步三等奖及 1992 年光华科技基金三等奖。 1985 年开始在山东建立胃癌普查基地， 1996 年开始在胃癌高发区进行根除幽门螺杆菌对胃癌发病率影响的大规模人群干预研究。周丽雅教授自 2006 年开始连续承担国家十一五、十二五科技支撑计划课题和国家自然基金，在胃癌 I 类致癌因子幽门螺杆菌的研究上取得突破性进展。
      上消化道专业组在以下临床科研领域均取得了骄人成绩。
    （1）溃疡病发病机制及治疗的临床研究。
      1978 年，郑芝田教授即通过临床随机双盲对照研究，证实了大剂量呋喃唑
酮对消化性溃疡具有明显疗效，愈合率明显提高，2周溃疡愈合率达到 70%以上。随后进行了 2-4 年的随访，发现呋喃唑酮治疗组溃疡在治疗后 2 年和 3 年的复发率明显低于对照组，分别为 7.69%和 9.52%。在临床试验过程中，郑芝田教授详细记录了呋喃唑酮的副作用，并初步尝试阐述了呋喃唑酮可能通过抑制体内单胺氧化酶活性，尤其是中枢单胺氧化酶的活性，调节植物神经功能平衡，从而达到治愈溃疡病的效果。此项成绩开创了国内应用抗生素治疗消化性溃疡的先河。此课题分别获 1988 年北京市科技进步二等奖和 1989 年卫生部科技进步三等奖。
     （2）胃癌早期诊断治疗研究。
       消化科林三仁教授负责的“胃癌早期诊断新方法的研究”连续获得国家七五、八五攻关课题，通过自行设计普查方案，经 11450 人的普查结果， 早期胃癌诊断率达 47.1％，达到国际先进水平。并由丁士刚教授完成临床流行病学在有效性及成本效果分析等方面的严格评价。该成果荣获 1991 年卫生部科技进步三等奖及1992 年光华科技基金三等奖。林三仁教授和周丽雅教授于 1992 年在国内率先开展早期胃癌内镜下切除术（EMR），取得卓越成绩，研究结果在 1992 年日本内镜学会年会和 1995 年的世界胃癌大会上进行报告。2007 年，林三仁教授、周丽雅教授和丁士刚教授在国内首先引进了超细经鼻内镜和 FICE（电子染色） +变焦放大内镜，随后大规模在临床推广应用。并成立了北京大学第三医院消化系统肿瘤诊治中心“消化-普外-肿瘤”三科联合体，从而形成了“超细经鼻或常规内镜筛查→FICE+变焦放大内镜诊断→超声内镜（EUS）进行肿瘤浸润范围的评价→取得病理学诊断依据→EMR 或 ESD 治疗→内镜下无法切除者进入肿瘤诊治中心进一步治疗”为主干线的独特的诊疗系列技术。通过多年努力，使早期胃癌的检出率从 11%~12%提高到 30%，接受内镜治疗率达到 30%。科室在规范消化道早癌的治疗方法、降低内镜治疗消化道早癌并发症的发生率，以及治疗后病理评估及随访方面已经形成了一套独特的内镜及病理评价管理体系。
     （3）首次发现了利用胃液固有荧光光谱诊断胃癌，确定了胃癌中的特异性荧光物质：
       1989 年以来，课题组对血清、胃液的荧光光谱在胃癌诊断中的应用进行一系列的研究。测定了 1191 例各种胃内疾病患者的血清固有荧光光谱，对胃癌诊断的敏感度为 88.2%，特异度为 72.4%。为减少干扰因素，经对 1000 例各种胃内疾病患者进行的研究发现，胃癌及胃内良性病变患者稀释胃液的固有荧光光谱存在显著差异。以 288 nm 为激发光，检测 300~800 nm 范围内的胃液固有荧光光谱，发现胃癌组第一峰的荧光强度(P1FI)比胃内良性病变增强，差异有显著性(P<0.05)，对胃癌诊断的敏感度为 85.0%，特异度为 91.9%，准确度为 90.8%。课题组还进行了人群的大量研究，对胃癌高发地区人群，进行 1506 例大规模的随机双盲现场验证研究，以 P1FI≥76.5 为 cut-off 值，胃液荧光光谱诊断胃癌的敏感性 83.2%，特异性 80.7%，准确度 82.0%。近二十多年来累计研究了 3000 余例，胃液荧光光谱诊断胃癌的敏感性、特异性和准确度平均都在 80%以上。以上研究均显示胃液荧光光谱诊断胃癌是一种具有实用性、可靠性、可重复的新的诊断方法 。 获 国 家 发 明 专 利 1 项 （ 一 种 胃 液 提 取 物 及 其 制 备 方 法 ， 专 利 号200910078859.3），此专利获北京大学优秀专利奖。李渊主任医师参加本课题研究，经过液相质谱联用仪和核磁共振波谱仪鉴定特异性荧光物质的化学成分为芳香族氨基酸色氨酸，色氨酸是胃癌患者胃液荧光光谱第一荧光锋 P1FI 明显升高的主要成分。邓凯医生在研究生的研究工作中，进一步确定了胃液中荧光物质为三种芳香族氨基酸，酪氨酸，苯丙氨酸和色氨酸。胃液中芳香族氨基酸水平升高与早期胃癌的联系显示之间存在明显的联系。继而，检验了游离芳香族氨基酸在进展期胃癌和早期胃癌组均明显升高， 其用于判别进展期胃癌的敏感度和特异度分别为：酪氨酸， 83.3%、 68.6%；苯丙氨酸，81.8%、 75.7%；色氨酸， 84.8%、 68.6%。判断早期胃癌的敏感度和特异度分别为：酪氨酸,75.5%、 71.4%；苯丙氨酸， 75.5%、 81.4%；色氨酸 61.2%、 97.1%。这一研究成果被国际公认并引用。
    （4）胃癌 I 类致癌因子幽门螺杆菌系列研究
A. 证实了幽门螺杆菌与胃癌具有高度相关性
       在林三仁教授、周丽雅教授、丁士刚教授带领下国内首次用长达十年的 1006 例大规模人群干预、追踪随访研究证实了 Hp感染与胃癌具有高度相关性：1996 年课题组在山东胃癌高发区开展 1006 例大规模幽门螺杆菌与胃癌的人群干预试验，分别在干预后第 1、 5、 8 和 10 年进行人群追踪及内镜随访，结果显示 Hp 感染与胃癌有高度相关性。此研究成果 2005 年由周丽雅教授在国际消化领域著名学术会议美国 DDW学术周上进行大会报告，并被评选为当年最佳 40 篇优秀学术研究之一。 2007 年被评为第四届中国科协期刊优秀学术论文。研究结果分别被 2007 年和 2011 年国际幽门螺杆菌 MaastrichtIII 和 MaastrichtIV 共识作为 Ia 级证据所引用。10 年追踪结果证实根除 Hp 可以使绝大多数胃黏膜的炎症减轻，以活动性炎症减轻最为明显（P=0.000） ,胃体部萎缩的增长显著减慢（P=0.001），明显延缓体部萎缩的发生,提示根除 Hp 在预防胃癌的发生中的重要作用，且与胃癌发生前的根除时间无关。
B. 在国内首次对比了胃癌高发区和低发区幽门螺杆菌感染率十年前后的变化趋势：此结果在中日韩三国 Hp 会议做大会发言。
C. 全国范围内首次进行了儿童幽门螺杆菌感染流行病学研究
       周丽雅教授依托国家十一五科技支撑计划课题“我国幽门螺杆菌感染诊断和治疗的规范化研究”，完成了我国目前最大规模的儿童 Hp 感染率流行病学调查，得出结论：无消化道症状儿童总体 Hp 感染率为 9%。口-口传播、粪-口传播在儿童 Hp 感染的传播途径中占有重要地位。并且通过对 2880 例儿童进行胃镜检查发现，胃黏膜腺体萎缩、肠上皮化生为癌前病变，在儿童即可出现且并不少见，故对该类患儿在积极治疗的同时有必要进行胃镜长期随访。此外，儿童期慢性萎缩性胃炎在胃镜下缺乏特征性改变，其中可预见性的血管显露和红白相间以白为主表现在儿童中罕见，故在胃镜同时行组织病理检查是必要的。
D. 全国范围内进行了成人和儿童幽门螺杆菌根除方案的优化：
       周丽雅教授依托国家十一五、十二五科技支撑计划课题，自 2008 年开始，课题组在全国范围内四个中心（北京、上海、广州、武汉）进行了幽门螺杆菌治疗方案的优化。本研究成果被推选在 2011 年第 24 届和 2014 年第 27 届欧洲幽门螺杆菌会议上进行大会发言。
E. 建立了国内最大的幽门螺杆菌菌株库，筛选出我国幽门螺杆菌体外耐药率最低的抗生素，并阐明了 Hp 对部分抗生素的耐药机制，明确了我国幽门螺杆菌耐药变化趋势，进行了儿童中 Hp 菌株的培养和耐药基因的分析，阐明了幽门螺杆菌对大环内酯类和喹诺酮类抗生素的耐药机制。
F. 针对幽门螺杆菌根除过程中的难点和关键点，建立了幽门螺杆菌感染诊治中多种影响因素的一次性检验技术平台 ，并依托此平台进行幽门螺杆菌感染患者的个体化治疗，将 Hp 根除率提高到 93%以上。
G. 在幽门螺杆菌致病机制方面，丁士刚教授在四项国自然、一项北自然的支持下，通过蛋白质组学及基因组学等高通量技术、动物模型和临床验证等对高致癌性幽门螺杆菌标志物进行了深入研究。

H. 2015 年消化科获批幽门螺杆菌感染及上胃肠疾病诊治研究北京市重点实验室，实验室由周丽雅教授担任主任，丁士刚教授担任副主任，学术委员会由林三仁教授担任主任。下设 5 个方向为研究重点： ①幽门螺杆菌（Hp） 致病机制； ②Hp 诊断研究； ③Hp 耐药性分析、人群基因检测及个体化治疗； ④Hp 相关疾病及早癌随访临床研究； ⑤Hp 流行病学。
（5）胃食管反流病相关研究：研究成果在 2009 年美国胃肠疾病学年会上进行大会发言； 2009 年在我们的研究成果基础上修订中国 GERD 共识； 2006 年由我科牵头，全国第一个 GERD 共识发表在《中华内科杂志》；编著国内第一本GERD 专著。

近5年开展临床诊断治疗项目：（1）口袋法ESD（Pocket-creation method of ESD）技术；（2）射频消融系统治疗消化系统疾病；（3）蓝光成像/联动成像技术联合放大内镜用于上消化道早癌诊断；(4）胶囊胃镜检查。（5）建立消化道早期肿瘤多学科诊疗团队,包括2020年11月成立的消化道早期肿瘤MDT团队，2021年9月成立的早期食管癌MDT团队，为近百名患者提供有效便捷的诊疗方案。

近5年具有代表性的国内开创性的科研工作及成绩

1 幽门螺杆菌感染及致病机制研究

团队长期专注于幽门螺杆菌及胃肠疾病研究，致力于寻找高致病性幽门螺杆菌的标志物，在多项国自然科学基金的支持下对幽门螺杆菌致胃黏膜病变的机制进行了深入研究，并带领团队在2015获批幽门螺杆菌感染及上胃肠疾病诊治研究北京市重点实验室，2018顺利通过北京市科委的年度验收。实验室由周丽雅教授担任主任，丁士刚教授担任副主任，学术委员会由林三仁教授担任主任。

（1）高致病性幽门螺杆菌标记物研究

2006年开始丁士刚教授课题组应用蛋白质组学的方法，比较了胃癌与慢性胃炎等良性疾病临床分离Hp全菌体蛋白的差异，从中发现了4个可能与Hp高致病性密切相关的蛋白，包括硫氧还蛋白（Trx）、腺苷酸激酶、单链DNA结合蛋白及核糖体蛋白，同时发现Trx具有抗氧化和抑制细胞凋亡的功能，可能与Hp的致癌作用相关。Trx1高表达的H. pylori促进炎症的发展，为肿瘤的发生和发展提供了环境。这一过程很可能与具有高 Trx1 表达的幽门螺杆菌的强粘附能力有关。研究结果表明，高Trx1 HP感染后，可能通过IL6/STAT3途径，发挥促胃癌作用。并且Trx1 和 RocF 可作为高致病性幽门螺杆菌有前途的生物标志物和预测因子，在预测消化性溃疡和胃癌方面显示出巨大的潜力；研究结果发现将AUF1确定为自溶酶体形成的新型负调节因子，并表明AUF1表达的失调导致胃炎发生的风险增加。

（2）CMTM家族在幽门螺杆菌致病机制中的作用

研究发现在H.pylori感染时，CMTM3可通过稳定NEMO促进IL-8的表达,从而揭示了CMTM3的免疫调控功能，为NEMO的分子调控机制提供了新的理解；对HP感染后不同时间点（第8、12、16、24个月）的小鼠胃黏膜组织进行病理评分发现，Cmtm4缺陷可抑制HP致胃黏膜疾病及胃癌的进展。体外HP共培养实验发现CMTM4过表达可促进炎症因子IL-6的表达。以上结果提示CMTM4在HP感染致胃黏膜疾病及胃癌的发生过程中发挥重要作用。

（3）胃动蛋白1在幽门螺杆菌致病机制：研究分别从两个方面进行探究，一方面在细胞和组织水平验证GKN1是否受上游AUF1基因的表达调控。另一方面，探究幽门螺杆菌感染后AUF1是否参与对GKN1的调控。结果表明当HP感染后，GKN1表达减少，AUF1表达升高。GKN1和AUF1的mRNA水平呈显著负相关，AUF1可能参与HP感染后GKN1的下降。HP感染通过激活p-ERK和CagA上调AUF1的表达，AUF1进而与GKN1mRNA的3’UTR区结合，导致mRNA的稳定性降低，从而导致GKN1表达下调。在AUF1基因敲减后的稳转细胞系中，细胞的增殖和迁移能力降低，推测AUF1可能参与了胃癌的发病过程。我们的研究表明，幽门螺杆菌感染后通过CagA/p‐ERK/AUF1途径下调GKN1表达。AUF1对胃癌的促进作用至少部分是通过下调GKN1表达引起的，这为治疗提供了一个新的潜在靶点。

2 早期消化道肿瘤诊治方面

丁士刚教授在北京市自然科学基金-海原始创新联合基金支持下开发了一种光场3D共聚焦内镜用于早期食道癌及胃癌的诊断；获批两项国家卫健委资助的国家重大疾病多学科合作诊疗能力建设项目，分别开展胃肠道肿瘤综合诊治研究及消化系统疑难疾病诊治研究：围绕消化道早期肿瘤，建立规范的筛查、诊治、随访流程，建立胃癌筛查、诊断、治疗的一体化诊治体系，提高了早期胃癌的检出率和内镜下治愈率，并建立基于HIS系统的早期胃癌数据库，规范化随诊；应用超细内镜、磁控胶囊内镜等一系列国内领先的先进技术进行舒适、安全、有效的早癌筛查，提高早期消化道肿瘤的检出率，同时我们也将基于既往多年的研究，进一步探索胃液荧光、多靶点粪便DNA检测等一系列无创筛查手段的临床应用价值。利用放大内镜、电子染色内镜（BLI/LCI、NBI）、细胞内镜、超声内镜等一系列国际领先的内镜技术，进行消化道早期癌的精确诊断与术前分期，为下一步个体化治疗方案的选择奠定基础。通过研究结果得出结论，类器官的药敏试验可预测临床胃癌患者对药物的反应，可作为临床前平台，指导患者进行个体化癌症治疗；通过实验，我们首次验证了Lut能显著改善经胆汁酸干预后的胃黏膜上皮细胞状态，下调肠上皮化生（IM）特异性分子CDX2、MUC2、KLF4的表达。建立消化道早期癌内镜图像的标准图片库，用于教学与人工智能影像辅助诊断研究。围绕消化系统疑难重症，建立消化亚重症病房管理模式，提高消化道出血、重症肝病、重症胰腺炎、疑难炎性肠病的多学科合作及综合诊治能力。丁士刚教授推动并加强MDT团队建设，满足疑难患者诊治需求，提升医疗服务水平。2020年11月成立消化道早期肿瘤MDT团队，2021年9月成立早期食管癌MDT团队。2021年消化道早期肿瘤MDT团队获得院内优秀MDT团队。团队参与2022年“健康中国 你我同行-关爱生命 ‘救’在身边”北上广杭四城地铁联动主题公益巡展活动。

3 消化道早期癌的预防

周丽雅教授、丁士刚教授带领下开展幽门螺杆菌的筛查和规范化、个体化治疗。进行多项优化幽门螺杆菌根除方案的大规模多中心临床试验。一项目前样本量最大、随访时间最长的真实世界下的研究，回顾性分析探讨了合并胃黏膜轻-中度异型增生患者的临床自然史及病变进展的危险因素。该项研究结果为该类人群的临床管理提供了临床证据。研究成果发表于胃肠病学领域期刊Clinical Gastroenterology and Hepatology（IF 11.382，Q1区）,北医三院消化科为独立通讯作者单位。周丽雅教授受邀参与了《幽门螺杆菌感染的处理—Masstricht VI／佛罗伦萨共识报告》的制定，是中国大陆唯一被邀请者；周丽雅教授牵头制定了《2022中国幽门螺杆菌感染治疗指南》以及《第六次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告（非根除治疗部分）》。

4基于医院信息系统与大数据、人工智能与生物样本库的临床科研一体化平台建设

（1）建立与医院信息系统（HIS）整合的临床、内镜图像、病理图像数据库，数据库可用于患者随访和慢病管理、临床工作质量控制，同时也用于临床注册研究和真实世界研究，多年积累的海量数据还可用于人工智能领域的研究，经过标注的内镜和病理图像可作为该领域研究的标准图像库，并申请相关知识产权。这一平台的建设，也为我们进一步主导开展国内、国际多中心研究奠定了基础。

（2）建立与临床资料紧密关联的生物样本库，是融合生物样本实体、生物信息以及样本表型数据和样本研究信息的综合资源库。在未来可以满足患者基于分子生物学的精准靶向治疗需要，也可以为进一步的基础研究，包括单细胞测序、空间转录组及生物信息学研究提供充足的样本，成为学科发展的生长点。

5 著作与译著

（1）林三仁，主编《消化系统疾病电子内镜图谱》 、《消化内科学高级教程（高级卫生专业技术资格考试指导用书)》，主译《胃肠道感染》、《临床胃肠内镜学》等专著。

（2）周丽雅，主译《哈里森内科学—消化系统疾病分册》，参编《消化病学》、《消化内科学高级教程》，副主译《奈特胃肠病学》等专著。

（3）丁士刚，主译《奈特胃肠病学（第3版）》，参加编译《现代胃肠病学》、《胃肠病学》第三版、《消化内科学高级教程》、《临床流行病学--临床科研设计测量与评价(第4版)》等专著。