我单位“耳鸣的分子机制研究”项目拟申报2015年度北京市科学技术奖，特进行公示。公示期：2015年3月26日至 2015年4月6日，公示期内如对公示内容有异议，请您以书面形式向科研处（申报单位科管部门名称）反映，并提供必要的证明文件。

联系人及联系电话：张文 82265883

项目名称:耳鸣的分子机制研究

候选单位（含排序）：北京大学第三医院

候选人（含排序）：马芙蓉，刘俊秀，李学佩，刘砚星，李涛，段清川

项目简介（600—1000字，与申报推荐书“项目简介”一致）：

耳鸣是困扰耳科医师百年的一个难题，耳鸣信号转导通路生物小分子物质变化规律及其内在机制的研究一直是耳神经科学应用基础研究领域里的研究热点。

本研究项目基于化学和生物医学的交叉，在建立经典的耳鸣动物模型的基础上，将信号转导分子高灵敏、高选择性的电化学分析方法、微透析技术、膜片钳技术、单细胞放电记录技术巧妙、有机地引入耳鸣的神经生理学发病机制研究中，从外周到中枢系统地研究听觉传导通路上生物小分子物质信号转导的变化规律，为从分子水平上认识耳鸣病理机制奠定基础。

（1）首次将微透析技术引入耳鸣的神经递质学发病机制研究中，在耳鸣动物活体清醒状态下系统研究听觉中枢神经核团内单胺类神经递质和氨基酸类神经递质的变化规律。研究发现：耳鸣病理过程中下丘和颞皮层5-HT释放显著升高导致机体代偿机制的紊乱，偏离生理稳态的调定点，产生耳鸣，这可能是耳鸣产生的机制之一。并且发现耳鸣时听觉中枢核团神经元活动异常增高与兴奋性神经递质谷氨酸的升高，抑制性神经递质γ-氨基丁酸减低有关。

（2）首次将微电极活体电化学方法引入耳鸣机制研究中，在国际上率先将尺寸微小的表面功能化的碳纤维电极准确植入了耳蜗内活体动态研究耳蜗外淋巴液中抗坏血酸的变化，使得以往一筹莫展的耳蜗微区活体动态生化分析成为可能，解决了耳蜗微区抗坏血酸实时动态检测的瓶颈问题。研究发现：听觉传导通路氧自由基清除剂抗坏血酸水平显著性升高，能够阻止谷氨酸产生的氧自由基所导致的氧化还原反应平衡破坏的发生，防止谷氨酸的毒性作用，对内耳损伤具有保护作用。成果发表在分析化学领域最权威杂志Analytical Chemistry上。

（3）首次将膜片钳的实验技术和离子通道的基础理论引入耳鸣中枢机制的研究中，利用全细胞膜片钳记录技术，研究发现：水杨酸钠通过影响下丘和颞皮层神经元电压门控性钠、钾、钙离子通道，一方面增加神经元的重复放电频率，提高神经元的兴奋性，另一方面引起神经递质水平的变化，使兴奋性神经递质的释放增加，抑制性神经递质的释放减少，从而进一步提高神经元的兴奋性，并最终引起耳鸣。

（4）利用活体微透析技术结合活体在线电化学分析方法，研究发现：水杨酸钠引起海马神经元电活动增加，为边缘系统参与耳鸣发病机制提供了证据。耳鸣的发生机制可能是多部位、多原因的，除了经典的听觉通路介导耳鸣的发生之外，边缘系统可能会影响着耳鸣的发生、发展。

（5）在监测利多卡因干预前后听觉皮层中枢内神经元单单位放电变化的基础上，活体动态研究抗坏血酸的变化规律。研究发现:利多卡因能够抑制听皮层兴奋性以及降低听皮层抗坏血酸水平的升高可能利多卡因治疗耳鸣的机制有关。

本研究对阐明耳鸣的分子机制具有重要生物学意义，为临床上治疗耳鸣开辟新的药物作用靶点；在国内外一流杂志共发表学术论文12篇，其中SCI收录6篇，论文被引77次；国际会议交流 1次，国内大会发言5次；培养博士5名，获得北京大学优秀博士论文二等奖。