申报高等学校科学研究优秀成果奖项目公示
我单位“难治性不孕不育诊治问题的临床研究”项目拟申报2014年度高等学校科学研究优秀成果奖（科学技术），特进行公示。公示期： 2014 年 7 月 16 日至 2014 年 7月 25 日，公示期内如对公示内容有异议，请您以书面形式向 北京大学第三医院科研处（主要完成单位科管部门名称）反映，并提供必要的证明文件。
联系人及联系电话：张文 15611908631
项目名称：难治性不孕不育诊治问题的临床研究
主要完成单位（含排序）：北京大学第三医院
主要完成人（含排序）：
1乔杰；2刘平；3马彩虹；4李蓉；5廉颖；6郑晓英；
7王颖；8迟洪滨；9王丽娜；10李红真；11黄锦；
12陈新娜；13林胜利；14杨蕊；15杨硕；
申报奖种：科学技术进步奖
项目简介（不超800字）：
不孕症严重影响育龄期人群的身心健康，与癌症和心血管疾病并成当今影响人类健康的三大疾病。近年全世界范围内不孕症发病率呈上升趋势，我国不孕症发病也在增加。随着各种疾病的早诊早治、生育年龄后延、辅助生殖技术推广应用，越来越多的以往无生育能力和要求的难治性不孕不育患者希望得到治疗获得自己的遗传后代，给现代不孕不育治疗带来挑战。我院作为中国大陆首例“试管婴儿”的诞生地，一直吸引着众多来自全国各地的难治性不孕不育患者，越来越多的面对反复治疗失败及治疗后并发症成为我们工作的重要组成部分，如卵巢功能减退、重度子宫内膜异位症、子宫内膜容受性下降、卵巢过渡刺激综合征、高序列妊娠等，到2013年门诊量超过50万人次，辅助生殖技术治疗超过2万周期，我们大量开展难治性不孕不育诊治临床研究工作，解决了大量难治性不孕不育夫妇的问题，最终达到改善治疗效果和保证治疗安全的目的。以下为我们围绕难治性不孕不育诊治问题取得的临床研究成果：
1.难治性不孕不育问题的临床诊治方法研究
临床诊疗方法的相关研究中，提出了体外受精-胚胎移植（IVF-ET）后21天与14天HCG比值可以用来预测临床结局，比值大于15可以作为活胎指标；对于临床无创性观察子宫内膜容受性，提出当内膜血流可探及时，IVF临床妊娠率显著提高；对于IVF过程中血激素水平对于结局影响研究发现高雌激素水平可能导致患者治疗后异位妊娠率升高，高雌孕激素导致妊娠失败率升高，建议患者冻融胚胎移植；GnRH拮抗剂方案在我国开始应用时间较晚，我中心牵头国内的多中心RCT研究比较拮抗剂方案与激动剂长方案的临床结局，发现拮抗剂方案组FSH用量较少、临床妊娠率相似，OHSS发生率明显降低；难治性多囊卵巢综合征（PCOS）患者接受IVM治疗时，应用hCG预处理与否，获卵数相似、hCG组卵成熟率较高，两组受精率、卵裂率、着床率、临床妊娠率和活产率无区别，故hCG进行IVM周期预处理不改善最终妊娠结局；总结高龄不孕诊治流程见图；HPV是生殖道感染的重要原因，HPV阳性但宫颈病理学正常范围患者，不需“过度”治疗HPV至转阴，不影响IVF成功率，追踪2-3年患者均规律复查宫颈情况，无发生严重病变者；2007年在国内率先开展经阴道注水腹腔镜这项新技术，对于轻度盆腔粘连、I期子宫内膜异位症经THL处理后可以得到较好的临床妊娠结局，对于注水腹腔镜同意导致肠管损伤，且应用受子宫位置限制，采用经腹部超声介导下后穹窿穿刺效果，使操作更加安全。另外，对于男性因素不育，提出精液中激素和雌激素的局部平衡，或者它们的比值，为维持正常精子生成起到重要作用，睾酮/雌二醇水平比值的下降也是判断非梗阻型无精症患者精子缺乏的重要指征；中国男性中含有ERβRsal A基因型的精子有可能降低其受精能力和胚胎发育能力，这直接或间接地导致了有些病例的堤受精率和早期胚胎停育；存在Y微缺失男性受精率偏低，但卵裂率较高，两组临床特点、受精率、妊娠结局均相似。
（二）难治性不孕不育问题的辅助生殖技术方法改进研究
辅助生育实验室与临床密切相关，实验室工作者一直在为改善胚胎质量、得到良好妊娠不断努力付出。对于胚胎冷冻的评估，发现胚胎解冻后1-2个裂解球损伤对第三天解冻胚胎成活率、临床妊娠率、出生率无影响；比较了混合移植的结果，即在移植中有一个胚胎为完整胚胎，另一个为有损害的胚胎，也得到相似结果；微孔阵列用来在卵子和精子灌注，培养液替换，和残渣清洗过程中捕捉卵母细胞，它简化了手工操作，允许快速简便地更换培养液，并可以更简便地掌握胚胎发育的每个阶段；对于临床部分低受精甚至不受精患者，对于补救ICSI形成胚胎，如有正常胚胎形成，建议移植冻存胚胎；对取卵日男方出现射精障碍而行睾丸穿刺术（TEF）取精IVF结局进行总结，认为TEF对于此类特殊病人安全、有效；不同临床方案IVF助孕女性卵泡液中双调蛋白和生皮生长因子水平可能是获卵、胚胎质量、临床妊娠、活产的预测指标。
（三）难治性不孕不育诊治方法安全性研究
辅助生育技术开展近40年，控制性超促排卵应用30余年，并发症一直受到相关专家关注。多胎妊娠在ART人群发生率显著升高，并且可以造成早产、妊娠期并发症明显升高，对于产妇和新生儿均存在较大风险，多胎妊娠减胎术（MFPR）作为重要的补救措施，我们提出保留单胎妊娠对于MFPR临床结局最佳；比较经胎儿头颅穿刺注射KCl法与经胸腔穿刺注射KCl法（经典做法），评估评估中孕期经腹减胎术中经胎儿头颅穿刺注射KCl减胎的可行性和有效性，在12-18周经腹中孕期减胎中，经胎儿头颅穿刺可得到与经胸腔穿刺相同的临床效果，由于头部目标较大，穿刺可能相对更加简单；对于多部位妊娠开展异位妊娠穿刺注药减灭胚胎，避免了开腹手术，减少了患者创伤。另外，对于辅助生育技术助孕后新生儿的评估目前逐渐成为研究热点，回顾性分析我中心IVF/FET出生婴幼儿3125例，新生儿畸形发生率1.09%，胚胎冷冻、卵胞浆内单精子注射（ICSI）等操作不增加胎儿畸形风险。IVF-ET胚胎培养过程中，应用不同胚胎培养系统，对新生儿体重无影响。
我们通过大量临床病例治疗经验的总结，得到多种难治性不孕不育的有效临床诊治方法，指导临床工作，使治疗水平有实质性的提高，同时向国内多家医院进行推广应用，使更多患者受益，取得了良好的社会效益。
公示单位：北京大学第三医院
2014年 7 月 15 日
