——【中华医学信息导报】9月28日，乔杰院士谈我国生殖医学学科发展的历史进程。
编者按 “口述历史·生殖医学”以生殖医学领域重要学术贡献者为采访对象，以重大学术贡献点（创新理论、技术突破、重要临床价值）为轴线，以“口述历史”的形式，辅以书信、手稿、数字化资料、视频、音频、照片等资料，力图以学术和人文的视角反映生殖医学学科发展的历史进程，为业界同仁和后学了解中国生殖医学的发展概貌、学科进展、国际地位变迁等贡献绵薄之力。本刊将推出系列文章，献礼中华人民共和国成立75周年。
乔杰一直从事妇产科及生殖健康相关临床与基础研究工作，从遗传学、表观遗传学角度对人类早期胚胎发育机制进行了深入研究，将基础研究成果成功应用于临床上胚胎植入前遗传学诊断；揭示疑难不孕症发病机制，优化辅助生殖技术方法，创建新型卵母细胞体外成熟体系，在提高疑难不孕症患者治疗成功率等方面作出突出贡献，引领我国生殖医学高质量发展。
踏入生殖医学领域，见证中国内地第一例“试管婴儿”的诞生
乔杰坦言，从北京医学院（现北京大学医学部）毕业后之所以选择生殖医学领域，是因为当时她听闻北京大学第三医院（以下简称“北医三院”）张丽珠教授与北医基础医学院刘斌教授合作研究的胚胎体外受精获得成功，这是我国生殖医学和相关技术探索的里程碑事件，对此她产生了浓厚的兴趣。于是，在1987年她顺利考入北医三院，进入妇产科学习。乔杰刚入科时该技术正处于攻坚阶段，张丽珠教授刚对来自甘肃的民办教师郑桂珍进行了胚胎移植不久，胚胎正在发育过程中，乔杰则有幸成为了她的管床医生。她看到了当时简陋的实验室和医疗条件，看到了技术团队在第一例“试管婴儿”诞生前的紧张和期待，也最终亲眼见证了中国内地第一例“试管婴儿”——郑萌珠于1988年3月10日在北医三院诞生。
乔杰亲眼见证了这个历史性的时刻，这带给她极大的振奋和启发。此后，无论遇到什么困难，只要想到当年张丽珠教授如何在简陋的医疗条件下一步步攻克难关，她都会欣然面对。“没有什么困难是克服不了的。”
薪火传承，锐意创新，收获累累硕果
前辈的言传身教使乔杰深刻地认识到，她不仅是见证者，更应是传承者。带着这一信念，乔杰带领团队始终以临床问题为导向，围绕生殖细胞质量、早期胚胎发育机制，以及影响生育健康的疾病等多个方面，展开全面且深入的探索和研究。经过30余年的不懈奋斗，北医三院生殖医学研究从无到有，瞄准国际先进成果，在不断追赶、比肩和超越中，逐渐步入了世界领先行列。
乔杰带领团队对多囊卵巢综合征（PCOS）这一具有重大影响的疾病进行了深入且长期的研究，利用多组学的方法和分子生物学技术，围绕代谢异常、慢性炎症、肠道免疫、内分泌激素、遗传学等多个角度探索疾病的病因、发病机制和疾病特点，取得了许多创新性成果。比如，在国际上率先应用芯片技术研究PCOS的发病机制；建立了PCOS诊断蛋白指纹图谱模型及代谢异常预测模型等；2019年，在Nature Medicine发表文章，深入探讨了肠道菌-胆汁酸-IL22轴在PCOS发病中的关键作用，为从炎症-肠道菌群失衡角度防治PCOS提供了新视角，为PCOS病因学研究开辟了新的突破方向。值得一提的是，在Nature Medicine创刊25周年之际，乔杰受邀为该刊撰文介绍自己的科研经历，成为全球25位自然科学领域科学家中，唯一的中国科学家代表，用实力赢得了世界自然科学领域的高度关注与认可。在2023年，乔杰又与合作者一起，继续开拓新领域，在Science杂志上首次发表提出了肠道菌源宿主同工酶这一新的科学概念，并发现这种菌源宿主同工酶在肠道中广泛存在，能够有效模拟宿主酶的功能，并在疾病的发生和发展中发挥关键作用。
胚胎发育除了需要好的环境外，还需要有好的“种子”，乔杰带领团队对生殖细胞的质量和早期胚胎发育机制展开了探索，攻克了一个个难关。2013年，乔杰团队和谢晓亮、汤富酬课题组合作，在世界上首次实现对人类单个卵母细胞全基因组测序，揭示了人卵染色体重组规律，为遗传病连锁分析奠定了理论基础。2014年，她带领团队首次利用单细胞扩增技术（MALBAC，即多次退火环状循环扩增技术），帮助携带单基因遗传疾病基因的父母拥有了健康后代，世界上第一个“MALBAC宝宝”在北医三院诞生，这是胚胎着床前遗传学诊断技术应用的重大进展，也是精准医疗的一个成功案例，标志着我国胚胎植入前遗传学诊断技术已处于世界领先水平。而后，她和团队对人类生殖细胞和植入前胚胎发育过程中的基因表达、DNA甲基化，以及基因组的开放状态对基因表达的调控作用进行了系统分析，描绘出正常生理情况下人类胚胎及生殖细胞的发育历程。2019年，乔杰带领团队结合体外模拟人类着床策略和高精度单细胞多组学测序技术，首次利用单细胞转录组和DNA甲基化组图谱重构了人类胚胎着床过程。在MALBAC技术基础上，乔杰团队二次创新探索出的MARSALA技术（通过非整倍性和连锁分析测序揭示的突变等位基因），该技术在检测效率、准确性以及检测成本上，都具有显著的优越性。
近些年，广大女性对生育力保护、保存方面的更多关注，对卵母细胞和卵巢的冻存提出了更高的要求。乔杰团队在卵母细胞冻存的保护液方面开展了大量研究，并首次揭示了poly（ADP-ribose）在卵母细胞非对称分裂中的作用机制。除此之外，乔杰团队在辅助生殖技术的有效性和安全性，以及伦理方面也投入了大量的关注和研究。
乔杰团队的一系列研究成果揭示了一个又一个人类胚胎发育的“黑匣子”，为我们了解人类生殖细胞和胚胎发育过程、不孕不育症的诊疗和人类生命起源规律的探寻提供了关键的信息和依据。
跟跑-并跑-领跑，我国生殖医学的跨越式发展
30多年前，我国生殖医学从起步到跟跑，张丽珠教授、庄广伦教授、卢光琇教授等前辈们在生殖医学研究领域播下了“种子”，在国家政策的支持下，经历了20年的“并跑”阶段。时代的进步，科学技术的飞速发展和生殖医学研究者、从业者的共同努力，我国生殖医学已经形成了欣欣向荣的局面，近10年来，国内多个研究团队的众多成果均已在国际权威的医学期刊上发表，得到了国际同行的认可和引用，在领域内成为了“领跑”者。
谈到我国生殖医学发展的独特优势，乔杰认为从张丽珠教授等前辈们的身上可以看到，首先应该是临床医务工作者对患者需求的重视和关注，从而推动医者不断发现和解决患者遇到的疑难疾病。其次是我国广大临床医务工作者具备的无私奉献精神。正是在众多医务工作者与胚胎学家、遗传学家等多学科合作和努力下，才开创了当下这样良好的发展局面。
除此之外，我国生殖医学的快速发展，也得益于国家对健康生育和生殖医学研究的高度重视和政策支持，以及对辅助生殖技术规范化管理的不断完善与强化。
最后乔杰表示，当前，虽然年轻人生育的意愿不高，但总体来讲，社会对辅助生殖技术的需求量还是比较大的，给生殖医学提供了更多的发展进步空间。近年来，女性生育的年龄不断延迟，生殖衰老的问题更加迫切，这给生殖医学的发展带来了更大难度，探索生殖衰老的问题成为未来发展的挑战。
