2024年10月1日，内分泌科洪天配教授/魏蕊研究员团队在内分泌代谢专业传统优秀期刊《代谢》（Metabolism）在线发表胰岛功能调控的最新研究成果。论文题目为：《α细胞Fam3a介导的激素原转化酶更替可呈Nr4a2-Foxa2依赖性方式调控胰岛GLP-1产生》（Fam3a-mediated prohormone convertase switch in α-cells regulates pancreatic GLP-1 production in an Nr4a2-Foxa2-dependent manner）。
论文截图
序列相似性家族3成员A（Family with sequence similarity 3 member A，Fam3a）是新近发现的一种线粒体蛋白，参与糖尿病、代谢相关脂肪性肝病等代谢性疾病的发生发展。
既往研究表明，Fam3a促进胰岛β细胞合成和分泌胰岛素，增强β细胞功能，改善糖尿病小鼠的血糖水平。然而，Fam3a在胰岛其他类型细胞中的作用，迄今未见报道。
本课题组和其他团队的研究证实，胰岛β细胞特异性敲除Fam3a的小鼠随着年龄增长而出现高血糖表型，而全身敲除Fam3a小鼠则无明显的糖耐量异常。上述结果提示，其他类型胰岛细胞Fam3a缺失可能在维持血糖稳态中发挥有益作用，从而抵消β细胞Fam3a缺失导致的糖代谢紊乱。
在胰岛组织中，α细胞占比仅次于β细胞。因此，本研究聚焦于胰岛α细胞，旨在阐明Fam3a在α细胞中的作用。胰岛α细胞主要分泌胰高糖素，与β细胞分泌的胰岛素共同调节机体血糖稳态。近年来，本课题组和其他团队的研究均证实，α细胞还可分泌胰高糖素样肽-1（GLP-1），并且参与调控机体葡萄糖代谢。
本研究的主要成果如下：
首先，动物实验显示，在全身敲除Fam3a的小鼠中，α细胞GLP-1产生显著增加。其次，利用人类胰岛单细胞测序和转录组测序的数据库分析证实，人类α细胞中FAM3A与PCSK1（编码PC1/3，一种可将胰高糖素原剪切加工为活性GLP-1的关键酶）表达水平之间呈负相关，提示FAM3A下调可能促进人类α细胞产生GLP-1。
随后，本研究通过构建胰岛α细胞特异性Fam3a敲除小鼠开展系列动物实验。结果显示，无论是在正常生理条件下，还是在高脂饮食和糖尿病两种代谢应激模型中，α细胞Fam3a缺失均可上调胰岛来源的GLP-1、增加血浆胰岛素水平。进一步添加GLP-1受体拮抗剂证实，α细胞来源的GLP-1通过旁分泌作用促进β细胞分泌胰岛素，进而在正常生理条件和代谢应激状态下改善葡萄糖代谢。
最后，为探究Fam3a缺失促进α细胞产生GLP-1的机制，本研究在胰岛α细胞中利用Fam3a基因过表达或敲减实验、转录组测序、免疫共沉淀、核转位检测、基因截短或点突变技术、双荧光素酶报告基因分析等一系列体外实验证实，Fam3a通过上调Nr4a2促进Foxa2核转位，Nr4a2与Foxa2两者形成蛋白复合体，作用于Pcsk1启动子的特定结合位点，从而抑制Pcsk1的转录活性。上述结果提示，在胰岛α细胞中，Fam3a通过Nr4a2-Foxa2-PC1/3轴调控α细胞来源的GLP-1产生。
胰岛α细胞Fam3a介导的激素原转化酶更替可呈Nr4a2-Foxa2依赖性方式调控胰岛GLP-1产生的模式图
本研究首次证实胰岛α细胞Fam3a缺失可通过Nr4a2-Foxa2-PC1/3轴促进α细胞产生GLP-1，进而以旁分泌方式改善β细胞功能。
本研究成果凸显了α细胞与β细胞之间对话在维持机体血糖稳态中的重要作用，为研发靶向α细胞的糖尿病治疗策略提供新思路。
Fam3a在胰岛α和β细胞中发挥不同作用的模式图
内分泌科王丹丹博士和魏天娇博士为共同第一作者，洪天配教授和魏蕊研究员为共同通讯作者。本研究得到国家科技重大专项、国家自然科学基金等课题经费的支持。
Metabolism自1952年创刊以来，在代谢调控与代谢性疾病研究领域一直具有非常高的影响力，是内分泌代谢专业排名前5%的期刊。
内分泌科洪天配/魏蕊团队长期致力于胰岛再生和β细胞功能调控研究，近五年，在Diabetologia（封面文章）、Diabetes（封面和Highlight文章各1篇）、Metabolism（2篇）、Lancet子刊EBioMedicine（配发同期述评）、Cell子刊iScience（2篇）、Diabetes Metab Res Rev（封面文章）等SCI期刊发表相关论著近20篇。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.metabol.2024.156042
作者介绍
共同第一作者
王丹丹
北京大学第三医院内分泌科2024届博士毕业生
魏天娇
北京大学第三医院内分泌科2023级博士研究生
内分泌科主管技师
共同通讯作者
魏蕊
北京大学第三医院内分泌科研究员
博士生导师、博士后合作导师
主要研究方向：胰岛再生及糖尿病治疗新靶点
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洪天配
北京大学第三医院内分泌科主任
教授、主任医师、博士生导师
主要研究方向：糖尿病基础与临床研究、干细胞分化研究等
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参考文献
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