遗传变异可影响儿童和成人的肺功能，并最终可能导致慢性阻塞性肺疾病（COPD）的发生，在高危人群中这种影响更明显。动物实验证明基质金属蛋白酶12（MMP12）在吸烟导致的肺气肿中起关键作用。但是MMP12在人类肺气肿发病中的作用机制尚不清楚。为探讨MMP12的单核苷酸多态性（SNP）与肺功能的关系，美国Hunninghake博士等对7项队列研究进行了分析，结果于2009年12月16日发表在新英格兰医学杂志网站（www.nejm.org）。

纳入分析的7项研究为哥斯达黎加哮喘遗传学研究（the Genetics of Asthma in Costa Rica Study）、儿童哮喘管理计划（the Childhood Asthma Management Program）、斯德哥尔摩儿童、变态反应、社会环境、流行病学调查（the Children, Allergy, Milieu, Stockholm, Epidemiological Survey）、波士顿早发COPD研究（the Boston Early-Onset COPD study，）、美国肺气肿国家试验研究（the National Emphysema Treatment Trial），Lovelace吸烟者队列研究（the Lovelace Smokers Cohort，Lovelace）和规范老龄化研究（the Normative Aging Study，NAS），研究对象8300多人，包括儿童和成人。研究分析了编码MMP12基因的单核苷酸多态性（SNP）与肺功能指标第1秒用力呼气容积（FEV₁）的关系；选择NAS中的一组初始健康男性分析了FEV₁相关SNP与COPD发病时间之间的关系；在成人COPD患者和 COPD高危人群2个队列中分析了MMP12的SNP与COPD发病风险的关系。

对所有队列中哮喘患儿以及曾经吸烟或目前吸烟成人的综合分析发现，MMP12启动子区域次要等位基因（G）的功能变异（rs2276109 [?82A→G]）与FEV₁呈正相关（P=2×10^?6）。在几个研究队列中发现该基因变异与COPD发病风险降低有关，包括NAS[风险比为0.65，95%可信区间（CI）为0.46～0.92；P=0.02]、Lovelace（比值比为0.63，95%CI为0.45～0.88，P=0.005）和eo-COPD研究（P=0.006)，即基因表达为AG/GG的个体COPD发病风险降低，而AA基因型的个体COPD发病风险增高。

荷兰假说（Dutch hypothesis）曾提出哮喘、肺气肿和慢性支气管炎是一个疾病体（entity）的不同表现，受宿主因素（如基因构成）和环境因素（如吸烟）影响。Hunninghake博士等的研究结果支持这一假说，即特定的基因变异可能同时在哮喘和COPD发病机制中起作用。研究结果证实减少MMP12表达可能延缓肺功能下降、减少COPD发病；MMP12的SNP（?82A→G；rs2276109）可以改善哮喘患儿及成人吸烟者的肺功能，并降低成人吸烟者COPD的发病风险。