疾病早期主要为免疫介导的叶间胆管破坏，应用免疫抑制药是适宜的；但疾病后期以纤维化、肝硬化和进展型胆汁淤积为特征，应以抗纤维化或消除胆汁淤积毒性作用为目标。
其主要策略是调节机体的免疫功能：糖皮质激素在早期用可能有效,但需注意副反应，硫唑嘌呤、环孢素和苯丁酸氮芥等的疗效尚待进一步评价，熊去氧胆酸是目前唯一药是唯一经美国FDA批准有肯定疗效的的药物。
尽管非对照性试验和个别对照研究中显示，糖皮质激素有一定疗效，能减轻瘙痒和疲劳，使胆红素、碱性磷酸酶、转氨酶、免疫球蛋白和Ⅲ型前胶原氨基端肽等显著改善，使肝组织炎症浸润、碎屑样坏死和纤维化程度减轻，但对进展型患者疗效差，因此主要适合于疾病早期。
对于合并干燥综合症或免疫球蛋白IgG升高者联用皮质激素和/或免疫抑制剂较有效。而对于单纯原发性胆汁性肝硬化在使用激素和/或免疫抑制剂疗效不佳时，改用或联用熊去氧胆酸，往往有效。Bach等人对110例单用或熊去氧胆酸加甲氨蝶呤的患者进行5年以上随访，发现约25％患者因副作用退出，12％进行了肝移植，坚持用药者复查肝穿发现，甲氨蝶呤对门脉纤维化及炎症无效，且不能显著降低患者死亡及肝移植发生率,而熊去氧胆酸可使死亡及肝移植的发生率下降16％(p=0.016)。国外已进行了大量临床研究，无证据表明硫唑嘌呤及环孢素对本病治疗有效。
根据我个人的临床经验，使用霉芬酸酯联合熊去氧胆酸疗效不错，因为前者本身对肝脏的毒性作用小，又有免疫抑制作用。
疾病后期则抗纤维化治疗，药物有秋水仙碱、青霉胺、马洛替酯和“活血化瘀”中药,前三者对本病的疗效未得到证实，后者较适宜。
另外，加强对症处理。如瘙痒使用消胆胺，骨质减少使用维生素D、钙剂、降钙素、氟化钠、雌激素或（和）二磷酸盐。有脂溶性维生素缺乏者使用维生素A、D、E、K。有高脂血症和黄色瘤使用消胆胺或帕伐他丁。脂肪泻者补充中链脂肪。
肝移植可消除免疫性破坏的靶目标，具有根治意义，进展型原发性胆汁性肝硬化首选，适应症包括血清胆红素超过144mmol/L (8.5mg/d)；有失代偿性肝病证据(如食管静脉曲张出血,硬化剂或套扎治疗无效,顽固性腹水和肝性脑病)患者；有严重疲劳或瘙痒或骨质疏松者。
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