岫岩（中山大学第一附属医院）

概述

目前临床治疗关节炎仍然存在许多误区。例如仍有不少医生错误地将关节炎分为所谓的“风湿性关节炎”和“类风湿性关节炎”两大类。在基层医院和没有风湿科的大医院,治疗关节炎“最经典”的方法就是静脉滴注“青霉素加地塞米松”(这种治疗对关节炎有害无益),是地塞米松缓解了关节炎症状,但医生和患者却误以为是青霉素治疗有效。一些医生热衷于给关节炎患者每月注射一支超长效激素,以缓解关节炎症状,这是非常有害的。为了帮助读者提高对关节炎治疗方面的认识,笔者应本报邀请,在此谈谈关节炎的治疗问题。

关节炎包含了许多疾病,不同疾病所致的关节炎,在治疗上不尽相同。笔者在临床实践中,从方便治疗用药的角度,将关节炎大体分为四大类:以红斑狼疮为代表的非侵蚀性关节炎;以类风湿关节炎为代表的侵蚀性关节炎;以骨关节炎为代表的退行性关节炎;以痛风为代表的代谢性关节炎。

第一类以红斑狼疮为代表的非侵蚀性关节炎,在治疗上主要是针对系统病用药,一般不需要专门针对关节炎进行治疗。后一类以痛风为代表的代谢性关节炎,主要是在急性期对症治疗,缓解期纠正代谢异常。例如痛风患者,要维持其血尿酸水平在正常值范围的中等水平,以防止复发。因此,本文重点讨论第二和第三类,以类风湿关节炎为代表的侵蚀性关节炎和以骨关节炎为代表的退行性关节炎。

以类风湿关节炎为代表的侵蚀性关节炎

这一类关节炎包括:类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、肠炎性关节病、反应性关节炎、未分化脊柱关节病等。这类关节炎的共同特征是:夜间疼痛加重、有明显的晨僵现象,休息不能改善症状而活动后反而症状减轻,血沉加快和C反应蛋白水平升高。这类关节炎属于慢性、进行性、致残性病变。在治疗上,除使用抗炎镇痛药外,还需早期加用缓解病情的抗风湿药(DMARD)。

1.抗炎镇痛治疗:目的主要在于控制关节炎症状,减轻患者痛苦。这类药物主要包括糖皮质激素和非类固醇类抗炎药(NSAID)两大类,不主张联用(即两药同时口服),这样会增加不良反应,而疗效却并无相加。如果配合使用两药,即早8点左右口服泼尼松5~10 mg,晚间口服一剂长效NSAID,如萘丁美酮(瑞力芬)、吡罗昔康、塞来昔布、双氯芬酸钠缓释剂等,可达到最大的抗炎镇痛疗效,并且最大限度地减少不良反应。

激素具有很强的抗炎作用,可以说目前尚没有哪种NSAID抗炎药的作用能够达到激素的强度,但激素治疗类风湿关节炎需强调合理使用,主要体现在强调使用中效激素(泼尼松、泼尼松龙或甲泼尼龙),不宜使用长效激素(地塞米松或倍他米松),更不宜每月注射1次改变剂型的超长效激素(曲安奈德等)。

因为中效激素对自身激素分泌影响较小,顺应人体激素生理曲线的高峰,早上8点口服小剂量(泼尼松≤10 mg)不良反应小;长效激素地塞米松,即使是小剂量也可抑制自身激素分泌长达48小时,即使隔日1次口服也是有害的;超长效激素是地塞米松或倍他米松经特殊工艺技术处理,使之进入体内缓慢释放,注射1次可以维持1个月的疗效,使该月内外源性激素持续在一个恒定的水平,生理曲线成了生理直线,如果每月1次,连续几个月,对“下丘脑-垂体-肾上腺轴”的损伤将非常严重。

由于这一类关节炎以晨僵和夜间疼痛更为突出,一些医生会嘱咐患者:“如果晚上疼痛,就在睡前吃激素!”这种医嘱也是错误的。激素生理曲线低谷是凌晨0~2点,如果外源性激素“填平了”生理低谷,就不会产生早上的生理高峰。所以晚间口服激素也会对“下丘脑-垂体-肾上腺轴”造成严重损伤。因此,解决风湿病患者夜间疼痛必须用较长效的NSAID(如瑞力芬)而非激素。

NSAID种类繁多,但作用机制相似。临床上主要从抗炎镇痛作用强、不良反应少、长效和价格低廉4方面考虑选择恰当的药物。由于这一类关节炎以晨僵和夜间疼痛更为突出,所以需注意选用一剂长效NSAID晚间口服,才能控制次日的晨僵症状。

2.诱导疾病缓解的治疗:这类关节炎是自身免疫介导的风湿性疾病,因此在治疗上不但要抗炎镇痛,更需要控制病情进展,防止骨质侵蚀的发生和发展。2002年美国风湿病学会更新的类风湿关节炎治疗指南提出,药物治疗的最终目标是诱导疾病完全缓解。

完全缓解的定义是:①关节炎症性疼痛消失;②晨僵消失;③疲劳症状消失;④关节检查滑膜炎消失;⑤连续的放射学检查无放射学损害的进展;⑥血沉未见加快,C反应蛋白水平不高。按目前的治疗方法,虽然仅有部分患者能达到完全缓解,但这已是一个令人鼓舞的目标,让人看到了类风湿关节炎治疗的曙光。

抗风湿治疗诱导缓解的思路源于血液科淋巴瘤的治疗方法。10年前我们在《中华内科杂志》发表的论文中提出,红斑狼疮的治疗需要诱导缓解。进入本世纪以来,国际上治疗红斑狼疮的文献已逐渐提出诱导缓解的治疗观点。当然,淋巴瘤、红斑狼疮、类风湿关节炎的诱导缓解治疗是不一样的。淋巴瘤是在几次强化治疗后达到缓解;红斑狼疮的诱导缓解不可急于求成,需要半年至1年的时间;类风湿关节炎诱导缓解所需要的时间更长;血清阴性脊柱关节病的治疗尚未见用诱导缓解一词。

类风湿关节炎的治疗强调早期联用DMARD,但需要注意的是,必须以甲氨蝶呤(MTX)作为基础用药,除非有特殊的禁忌证。到目前为止,在治疗类风湿关节炎的DMARD中,没有一种药物在疗效和不良反应的综合效益方面可以优于MTX,包括近年上市的昂贵生物制剂,也要求与MTX联用才能达到更佳的疗效。而MTX价格低廉,每月仅需5元人民币。

治疗这类关节炎,联用DMARD的方案包括:MTX+羟氯喹、MTX+来氟米特、MTX+沙利度胺、MTX+柳氮磺胺吡啶、MTX+雷公藤制剂、MTX+环孢素A、MTX+多西环素。

“MTX+羟氯喹”是欧洲和北美长期以来治疗类风湿关节炎最常用的经典方案,但不用于治疗血清阴性脊柱关节病。使用羟氯喹者需要定期作眼科检查。

“MTX+来氟米特”是近几年常用于类风湿关节炎和血清阴性脊柱关节病的一种治疗组合,疗效比较肯定。治疗期间需要注意检测肝功能。少数患者有食欲下降、消瘦、皮肤瘙痒等不良反应,但多不严重,停药后可恢复。

“MTX+沙利度胺”是近几年来治疗血清阴性脊柱关节病和类风湿关节炎的一个组合,疗效也比较肯定。治疗期间必须严格避孕,以免导致畸胎。此外,沙利度胺的不良反应较多,如嗜睡、头晕、便秘等。

“MTX+柳氮磺胺吡啶”是上世纪90年代国际上很流行的治疗方案,被认为对类风湿关节炎和血清阴性脊柱关节病有效,但近年有学者提出,两药联用效果并不优于单独使用MTX,且不良反应可相加。

“MTX+雷公藤制剂”在我们的经验中疗效优于“MTX+羟氯喹”和“MTX+柳氮磺胺吡啶”,但雷公藤的性腺抑制非常显著,可使女性提前进入更年期并导致男性不育,部分男性用药期间可出现阳痿。因此,这个组合是更年期以后老年患者较理想的选择。

“MTX+环孢素A”是一个比较强的治疗方案,主要用于上述方案治疗无效的顽固性进展型类风湿关节炎或类风湿血管炎。治疗中需要注意肝肾毒性、高血压、高血钾和高尿酸血症等,而且价格比较昂贵,国产环孢素A每月大约要2000元人民币。十几年前我们曾经单独试用环孢素A治疗类风湿关节炎,虽然有部分患者近期疗效甚佳,但停药后几乎全部出现病情反跳,就单药而言,环孢素A疗效不及MTX,而不良反应却更多见和更严重,且价格比MTX高出上百倍,所以单用环孢素A治疗类风湿关节炎并不可取。

“MTX+多西环素”对反应性关节炎和未分化脊柱关节病有效,对类风湿关节炎和其他血清阴性脊柱关节病的急性关节炎期也有一定的疗效。该组合更适用于合并有慢性前列腺炎或子宫颈炎的关节炎患者。少数患者对多西环素有强烈的胃肠道不良反应,需避免使用。多西环素每日0.5元多人民币,而米诺环素每日6元多人民币,二者的疗效和不良反应基本一样,因此我们主张选用多西环素。

以骨关节炎为代表的退行性关节炎

骨关节炎一般发生在负重关节,最常受累的是膝关节。其特征是关节活动时疼痛,初期仅在上下楼梯时出现疼痛,严重者在平路上行走也会疼痛,而休息后好转,无明显夜间疼痛,一般无晨僵现象。只有当骨关节炎发生继发性滑膜炎时可以出现短暂的晨僵,一般不超过30分钟。一些特殊类型的骨关节炎,如手指骨关节炎也可出现短暂的晨僵。这类关节炎需要减少负重活动,药物治疗主要是镇痛和保护软骨。

1.镇痛治疗:可选用NSAID或对乙酰氨基酚,一般不主张使用激素。NSAID的服药时间与类风湿关节炎不同,类风湿关节炎主张晚间给药,而骨关节炎主张白天给药,因为骨关节炎患者很少出现夜间疼痛。由于骨关节炎多发生在老年人,所以更需要注意选用对胃肠道刺激性小、心血管和肾脏安全性较高的NSAID。在众多的NSAID中,瑞力芬的综合安全性较佳,更适合老年患者。

2.保护软骨的治疗:包括关节腔内注射透明质酸钠,一般每隔1~2周注射1次,根据不同分子量和品牌,大多3~5次为一个疗程。在完成一个疗程后,疗效多可维持半年至1年。如果骨关节炎出现继发性滑膜炎,关节腔内有较多滑液,此时注射透明质酸钠将难以获得预期效果。有必要先在关节腔内注射激素,待关节腔内积液明显减少或消失后,再注射透明质酸钠,方可有效。硫酸氨基葡萄糖具有促进软骨代谢,保护软骨的作用,但起效较慢,一般需要连续用药6周以后患者才能感觉到疗效。