来氟米特（leflunomide，LEF，商品名爱若华或妥抒）是一种新型的相对低毒的免疫抑制剂，主要通过抑制二氢乳清酸脱氢酶，选择性地阻断嘧啶的从头合成途径，从而干扰嘧啶代谢，阻断T细胞和B细胞增殖而发挥作用。美国食品与药物管理局（FDA）和中国药品食品监督管理局（SFDA）分别于1998年和1999年批准该药上市，用于类风湿关节炎(Rheumatoid Arthritis，RA)、系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus ，SLE）及其他免疫性疾病如肾炎肾病和移植排异反应等的治疗，并均取得了良好的疗效，但其不良反应和合理应用始终受到临床医师的关注，已有不少学者对如何减少其不良反应进行了大量的研究。

1 药代动力学

LEF的疗效和不良反应除与遗传因素相关外，还与药物的药代动力学相关。LEF口服后被代谢为活性产物A77 1726，在体内发挥主要的药理作用，药物达峰时间为(0.558±0.506)d，半衰期t1/2较长，为(8.79±0.77)d，肠肝循环是导致半衰期较长的主要因素，故活性碳或消胆胺可促进其代谢，使半衰期缩短到大约1 d。20 mg/d连续给药30 d，A77 1726血药浓度接近稳态，而负荷剂量(100 mg/d)使用3 d可快速达到稳态浓度。LEF口服生物利用度为80%，A77 1726主要分布于肝、肾和皮肤，在哺乳妇女的乳汁中也可检测到（故哺乳妇女禁用）。肝细胞质和细胞微粒体是药物的代谢部位，A77 1726进一步代谢，最终从肾脏或直接从胆汁排泄。

2 来氟米特广泛的临床应用

LEF的早期临床研究主要是治疗器官移植排斥反应，如肝移植等。而目前则主要应用于如下风湿性疾病。

2.1类风湿关节炎 多项大样本的临床研究证实，来氟米特对RA有良好的疗效，可缓解患者的关节症状，减轻骨关节破坏。作为治疗RA的改变病情药，与传统的甲氨喋呤（MTX）和柳氮磺吡啶（SASP）相比，LEF具有相似或更好的疗效，且易耐受，不良反应发生率低于MTX。前瞻性研究显示，LEF对早期RA的缓解率与MTX相近，且未出现任何未知的不良反应。

2.2幼年类风湿关节炎（Juvenile Rheumatoid Arthritis，JRA） LEF能显著改善JRA患者的症状和体征，降低红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）和类风湿因子（RF）水平，提高关节活动功能。

2.3系统性红斑狼疮 国内外研究显示，LEF能显著缓解病情，多数患者用药后狼疮病情活动指数有明显下降，与大剂量环磷酰胺冲击的疗效相似，且不引起骨髓抑制。另有研究显示，LEF对难治性或不耐受其他免疫抑制剂的狼疮肾炎（LN）也有效，可使LN病理分型由严重型向轻型转变，病理活动性指数明显改善，且副作用短暂而温和，经对症治疗可缓解。

2.4强直性脊柱炎（Ankylosing Spondylitis AS） Haibel等认为，伴外周关节症状的AS患者用LEF后，外周关节症状可得到明显改善，但中轴关节症状无变化。不过，其有效性和安全性还需大样本的随机双盲剂对照实验研究。

2.5 其他 个案或小规模的临床研究显示，LEF在治疗银屑病、原发性干燥综合征、韦格纳（Wegener）肉芽肿、大疱性天疱疮、多发性肌炎、病毒性皮肤病和大动脉炎等同样也有较好的疗效。LEF还兼有抗巨细胞病毒和单纯疱疹病毒的特性，因而引起临床医师的关注。

3 来氟米特常见不良反应及防治措施

3.1皮肤 包括接触性皮炎、真菌性皮炎、单纯性疱疹、带状疱疹、斑丘疹、皮肤结节、多型性红斑、中毒性表皮坏死松解症和脉管炎（包括皮肤坏死性脉管炎）等，其中脉管炎、多型性红斑和中毒性表皮坏死松解症是少见而严重的不良反应，可危及生命。当因过敏导致的皮疹或皮肤瘙痒，轻者可外用和口服抗过敏药如氯苯那敏和葡萄糖酸钙等，严重者应停药，应用消胆胺8g，3次/d或活性炭50g，4次/d加快LEF的清除，静脉或口服糖皮质激素，同时注意皮肤护理，避免用手抓挠，保持皮肤清洁，以免感染，鼓励患者进食富含维生素的新鲜水果、蔬菜等。

3.2血液系统 包括白细胞减少、血小板减少、贫血、粒细胞减少、全血细胞减少（0.02%）、白细胞增多、再生障碍性贫血、溶血性贫血、直接Coomb’s试验阳性、嗜酸粒细胞增多、淋巴细胞减少症、骨髓抑制、凝血酶原时间延长和紫癜等。这主要与其活性代谢产物A77 1726的直接毒性有关，且多出现在联用另一种缓解病情抗风湿药时。研究显示，先前存在贫血、白细胞减少症和（或）血小板减少症及骨髓功能损害或骨髓抑制的患者，发生血液系统反应的风险增高；来氟米特与甲氨蝶呤联合应用或应用于老年患者时，全血细胞减少的风险可能增加，故在用药过程中监测血细胞数十分重要。在LEF使用前应进行血细胞计数检查，最初的6个月每月检查1次，以后6~8周检查1次。若与MTX和（或）其它免疫抑制剂联用，应每月检查1次，长期监测。如果服药期间出现白细胞下降，调整剂量或中断治疗的原则如下：（1）若白细胞不低于3.0×109/L，继续服药观察；（2）若白细胞在（2.0~3.0）×109/L，减半量服药观察。继续用药期间，多数患者可以恢复正常。若复查白细胞仍低于3.0×109/L，中断服药。（3）若白细胞低于2.0×109/L，中断服药，同时可应用利血生等升白细胞药物。用药期间，粒细胞计数应不低于1.5×109/L。

3.3呼吸系统 临床试验资料显示，LEF单独使用可引起肺炎，主要表现为呼吸困难、缺氧和肺浸润，可快速进展为急性呼吸窘迫综合征。在韩国，RA患者接受来氟米特治疗导致ILD的发病率约1%，但尚未出现死亡病例，且多数预后良好。日本、英国等多个国家均有来氟米特出现严重的间质性肺炎(ILD)导致死亡的报道。加拿大Suissa等调查服用过缓解病情抗风湿药的RA患者，其中74例出现严重ILD，并且ILD的风险随LEF的使用而增加，这种增加与使用甲氨蝶呤无差异。但是，对于先前未使用甲氨蝶呤或无ILD病史的患者，经统计学分析发现，甲氨蝶呤治疗组出现ILD的风险增加，而LEF治疗组的风险不增加。对于先前使用甲氨蝶呤或有ILD病史的患者，LEF治疗组的风险大大增加，甲氨蝶呤治疗组则有所降低。研究证明曾患ILD、吸烟、低体重及应用LEF负荷量是LEF致ILD的独立危险因素。故既往有ILD病史或药物性肺炎病史者应慎用LEF，疑似LEF致肺炎或出现恶化的肺部症状（咳嗽、呼吸困难）时，应立即测血药浓度并停药，按间质性肺炎进行处理。

3.4 肝损害 Chopra A等报道LEF致肝功异常发生率