我单位“遗传性眼病的分子发病机制研究”项目拟申报2015年度北京市科学技术奖，特进行公示。公示期： 2015年3月26日至 2015年4月6日，公示期内如对公示内容有异议，请您以书面形式向 科研处（申报单位科管部门名称）反映，并提供必要的证明文件。

联系人及联系电话：张文 82265883

项目名称：遗传性眼病的分子发病机制研究

候选单位（含排序）：北京大学第三医院、四川省人民医院

候选人（含排序）：王乐今、杨正林、布娟、董佳梅、石毅、杜伟、朱献军、刘敬

项目简介（600—1000字，与申报推荐书“项目简介”一致）：

遗传性眼病对视功能的危害极大，多数难以治疗，致盲率较高。在我国盲童中，由遗传性眼病引起的约占1/3~1/2，成年盲中有10%左右的由遗传性眼病引起。如此数量庞大的低视力人群存在，不仅给患者个人及家庭带来痛苦与负担，也给整个社会造成了巨大的压力。

遗传性眼病患者的子女是否发病，主要决定于是否有基因突变及其遗传方式。如果能发现遗传性眼病的致病基因，进行有针对性的产前诊断，给予患者家庭有效的遗传咨询，将会有效地减少遗传性眼病的发生率。此外，将新致病基因、基因位点用于研发遗传性眼病的产前诊断试剂盒可以大大提高我国在产前诊断领域的水平，并为今后的基因治疗打下坚实的理论基础。

在众多的遗传性眼病中，以先天性白内障、眼组织缺损、眼球震颤、马凡综合症等所占比例最高。因此本项目重点着手对这些疾病的致病基因进行研究，以期阐明其分子发病机制。

研究方法及技术路线

1、家系连锁分析或全基因组外显子测序，初步确定遗传性眼病的致病基因所在的染色体区域或候选基因；

2、根据基因功能及遗传性眼病的临床表型，选择候选基因进行直接测序，发现突变基因；

3、如果发现的是新的致病基因或新的突变位点，则进一步进行功能研究。

发明点、创新点

1、对于遗传性眼病，发现疾病基因是对该类疾病发病机制研究的突破；

2、克隆遗传性眼病致病新基因，申请专利，获得自主知识产权；

3、建立较为完善的遗传性眼病的基因信息库；

4、收集大量的遗传性眼病DNA样本，研究中国人遗传性眼病致病基因附近出现频率高的SNP热点，用于今后研发诊断试剂盒；

5、建立研究遗传性眼病的产前诊断体系。

主要贡献

1、发现了导致先天性眼组织缺损的新致病基因—ABCB6，这不仅对于先天性眼组织缺损的基因诊断和治疗具有重大意义，而且还大大丰富了该病的致病基因库。成果发表在Am J Hum Genet上，不仅得到了世界范围内同行的认可与关注，并且该研究被北京大学医学部评为当年的优秀SCI论文奖及北京大学第三医院SCI影响因子最高奖；

2、发现了先天性眼球震颤致病基因——FRMD7的新突变（第12外显子发生4个碱基的缺失，c.1486–1480delTTTT），导致无功能的截短蛋白产生；

3、发现了马凡综合征致病基因——FBN1的新突变（第7外显子，c. 640 A→G）；

4、发现了Leber 病的线粒体DNA第14484位点及14502 位点的新突变；

5、发现了先天性白内障的新的致病基因位点——20p12.1-p11.23；

6、发现了视网膜色素变性基因PRPF31一个新的致病突变（p.S307fs-p.322stop），该突变导致了PRPF31基因编码蛋白的移码突变，该移码突变使得基因的翻译提前终止。该致病突变的成功鉴定为RP的分子诊断提供了新的证据；

7、 发现了甲髌综合征基因LMX1B一个新的致病突变（R248G）。

应用推广情况社会及经济效益

1、通过本项目的实施，阐明遗传性眼病的分子发病机制，提高了先天性致盲性眼病的早期诊断率。有效降低了我国遗传性眼病的发生率和致盲率。

2、通过本项目实施，培养研究生7名，建立了一支遗传性眼病研究领域的优秀研究团队；项目成果在国内外产生了较大的影响，大幅提升了我国在遗传性眼病研究领域的国际学术影响力。