我单位完成的下列项目拟申报推荐2017年度华夏医学科技奖，特进行公示。公示期： 2017 年 3 月 24 日至 2017 年 4 月 4 日，公示期内如对公示内容有异议，请您向 北京大学第三医院科研处 （公示单位科管部门名称）反映。

联系人及联系电话：张文 82265883

项目名称：耳鸣的分子机制研究

完成单位（含排序）：北京大学第三医院

完成人（含排序）：马芙蓉、刘俊秀、李学佩、刘砚星、李涛、宋昱、段清川

项目简介（600—1200字，与申报推荐书“项目简介”一致）：

耳鸣是困扰耳科医师百年的一大难题，面对日益增多的耳鸣患者，目前尚无根治的办法，究其原因还是对其分子信号转导机制缺乏深入的研究。信号转导通路生物小分子物质变化规律及其内在机制一直是神经科学应用基础研究领域里的研究热点。耳鸣过程中，诸多神经元之间的联系是错综复杂的，神经元间释放交换的生物活性小分子物质相互之间维持着动态平衡。该功能发生改变或受到干扰时，任何一种物质的改变都有可能起到牵一发而动全身的作用，各种物质相互影响的排列组合形式、变化规律及可塑性变化对此病理过程的发生都具有重要生物意义。因此对此进行研究必将会对最终阐明耳鸣的神经生理学机制产生深远影响。

本项目基于化学和生物医学的交叉，充分发挥活体电化学分析、基础医学和耳科学多学科合作的优势，在建立经典的耳鸣动物模型的基础上，将信号转导分子高灵敏、高选择性的电化学分析方法、膜片钳技术、单细胞放电记录技术巧妙、有机地引入耳鸣的神经生理学发病机制研究中，从外周到中枢系统地研究听觉传导通路上生物小分子物质信号转导的变化规律，大大促进信号转导过程的研究，为从分子水平上认识耳鸣本质和阐明内耳疾病病理机制奠定基础。

我们研究成果：1、在国际上首次利用微透析技术在耳鸣动物活体清醒状态下系统研究听觉中枢神经核团内单胺类神经递质和氨基酸类神经递质的变化规律。研究发现：耳鸣病理过程中下丘和颞皮层5-HT释放显著升高导致机体代偿机制的紊乱，偏离生理稳态的调定点，产生耳鸣，这可能是耳鸣产生的机制之一。并且发现耳鸣时听觉中枢核团神经元活动异常增高与兴奋性神经递质谷氨酸的升高，抑制性神经递质γ-氨基丁酸减低有关。2、在国际上率先将尺寸微小的表面功能化的碳纤维电极准确植入了耳蜗内活体动态研究耳蜗外淋巴液中抗坏血酸的变化，解决了耳蜗微区抗坏血酸实时动态检测的瓶颈问题。研究发现：听觉传导通路氧自由基清除剂抗坏血酸水平显著性升高，能够阻止谷氨酸产生的氧自由基损伤，防止谷氨酸的毒性作用，对内耳损伤具有保护作用。3、首次将膜片钳的实验技术和离子通道的基础理论引入耳鸣中枢机制的研究中，利用全细胞膜片钳记录技术，研究发现：水杨酸钠通过影响下丘和颞皮层神经元电压门控性钠、钾、钙离子通道，一方面增加神经元的重复放电频率，提高神经元的兴奋性，另一方面引起神经递质水平的变化，使兴奋性神经递质的释放增加，抑制性神经递质的释放减少，从而进一步提高神经元的兴奋性，并最终引起耳鸣。4、研究发现：水杨酸钠引起海马神经元电活动增加，为边缘系统参与耳鸣发病机制提供了证据。5、研究发现:利多卡因能够抑制听皮层兴奋性以及降低听皮层5-HT以及抗坏血酸水平的升高可能利多卡因治疗耳鸣的机制有关。

本研究不仅对阐明耳鸣的分子机制具有重要生物学意义，而且也为临床上治疗耳鸣提供新的药物作用靶点。在国内外一流杂志共发表学术论文15篇，其中SCI收录7篇，最高影响因子5.695。论文被引85次；CNKI收录9篇，被引49次。