我单位完成的下列项目拟申报推荐2019年度华夏医学科技奖，特进行公示。公示期： 2019 年 4 月 1 日至 2019 年 4 月 8 日，公示期内如对公示内容有异议，请您向 北京大学第三医院科研处 （公示单位科管部门名称）反映。

联系人及联系电话：张文 82265883

公示内容

项目名称：耳鸣中枢神经网络电活动和小分子物质活体在线分析

完成单位（含排序）：北京大学第三医院

完成人（含排序）：马芙蓉，刘俊秀，李涛，宋昱，杜雅丽，刘砚星

项目简介（600—1200字，与申报推荐书“项目简介”一致）：

耳鸣的发病率高达25%，呈逐年上升。耳鸣的持续感知会引起如焦虑、抑郁等不良的心理反应，严重影响其生活质量，甚至有些患者会出现自杀的倾向。但是目前耳鸣尚缺乏有效的治疗方法，究其原因是耳鸣发病机制不清。

本研究项目基于生物医学和化学的交叉，从外周到中枢，利用膜片钳、单细胞放电等技术系统地研究耳鸣疾病模型听觉传导通路和非听觉传导通路神经电信号变化规律，在此基础上，通过微透析和高灵敏、高选择性的电化学分析技术、高效液相色谱联用研究了该耳鸣病理过程中神经化学信号的变化规律，为从分子水平认识耳鸣的病理机制及其新药研究奠定基础，为焦虑、抑郁等其他神经系统疾病的研究提供良好的方法借鉴，从而进一步为人类脑科学发展做出贡献。

1.证实耳鸣的发生是中枢多维立体网络广泛激活调控的过程。

耳鸣的发生不仅涉及传统听觉传导通路，而且涵盖边缘系统等非听觉传导通路，如杏仁核等。耳鸣疾病模型中听觉传导通路的下丘、听皮层等脑区神经兴奋性均发生不同程度的改变；其杏仁外侧核神经元电活动增加，为边缘系统参与耳鸣发病机制提供了证据。

2.多角度捕捉耳鸣过程中瞬息万变的神经化学物质信息。

在国际上率先将表面功能化的碳纤维电极（150μm外径）的植入耳蜗外淋巴液中，发现耳鸣病理过程中抗坏血酸水平显著性下降，解决了耳蜗微区抗坏血酸实时动态检测的瓶颈问题，同样也证明抗坏血酸作为强的抗氧化剂、神经调质，对内耳损伤具有保护作用；在耳鸣动物模型活体清醒状态下，听皮层内间接反应神经元电活动的能量物质（葡萄糖和乳酸）升高，下丘内单胺类神经递质如5－羟色胺水平升高，多巴胺水平下降；氨基酸类神经递质如兴奋性神经递质谷氨酸的含量显著地升高，而抑制性神经递质γ-氨基丁酸减少。这些活体数据表明耳鸣病理过程中能量物质、神经递质释放异常，其释放的异常必然导致机体代偿机制的紊乱，偏离生理稳态的调定点，产生耳鸣，同时也间接反应耳鸣病理过程伴随着成瘾、奖赏、焦虑等非听觉神经网络的激活。

3.从跨膜电位到单细胞放电全面把握耳鸣中枢神经电活动变化的信息。

全细胞膜片钳记录结果表明水杨酸钠通过影响下丘和听皮层神经元电压门控性钠、钾、钙离子通道，一方面增加神经元的重复放电频率，提高神经元的兴奋性，另一方面引起神经递质水平的变化，使兴奋性神经递质的释放增加，抑制性神经递质的释放减少，从而进一步提高神经元的兴奋性，并最终引起耳鸣；耳鸣疾病模型听皮层单细胞自发放电率显著升高，成为反映耳鸣的重要标记，此外，其杏仁核神经兴奋性也显著性升高，地西泮的脑区微注射能抑制听皮层的异常兴奋，提示地西泮治疗耳鸣的药理机制，为我们耳鸣临床诊疗提供了实验依据。

本研究对阐明耳鸣的分子机制具有重要生物学意义，为临床上治疗耳鸣开辟新的药物作用靶点，并最终指导临床治疗。在国内外一流杂志共发表文17篇，其中SCI收录7篇，论文累计被引126次，其中他引104次，自引22次；CNKI收录10篇，被引49次。国际会议交流 13次，国内大会发言27次。