——（2022年11月23日《健康报》第6版）

近日，欧洲糖尿病学会（EASD）官方期刊、内分泌代谢专业期刊《糖尿病学》（Diabetologia）在线发表了北京大学第三医院内分泌科魏蕊研究员/洪天配教授研究团队的胰岛细胞再生机制研究最新成果。论文题目为“胰腺细胞胰高糖素–肝脏FGF21轴调控2型糖尿病小鼠模型细胞再生”。 该研究为肝脏-胰腺器官间“对话”提供了新依据，为进一步研发促进细胞再生的治疗策略提供了新视角。

北京大学第三医院内分泌科博士后崔肖娜、硕士生冯晋为文章共同第一作者，魏蕊研究员、洪天配教授为共同通讯作者。

终极梦想

让胰岛β细胞“活过来”

在糖尿病的发生发展过程中，胰岛β细胞功能进行性丧失，最终导致高血糖和各种并发症的发生。1型糖尿病患者因β细胞大量破坏而导致胰岛素分泌绝对不足。2型糖尿病也存在β细胞功能逐步衰竭的过程，随着病程进展，β细胞总量逐渐减少，导致胰岛素分泌相对不足。

传统观念认为，胰岛素分泌绝对或相对缺乏是糖尿病最重要的病理生理学缺陷，此即“胰岛素中心论”。

无论是1型糖尿病患者还是长病程的2型糖尿病患者，通常均需长期皮下注射胰岛素替代治疗。尽管胰岛素的种类越来越多，但要达到理想的血糖控制目标，需要患者的良好配合和长期坚持。

同时，即使严格控制血糖也不能完全避免糖尿病并发症的发生和进展，并且控制血糖过于严格容易诱发低血糖，后者可能与心血管事件的发生风险增加相关。

由此可见，恢复功能性胰岛β细胞总量是改善糖尿病长期疗效，甚至治愈糖尿病的潜在希望。因此，细胞再生及其机制研究一直是糖尿病领域的热点和难点。

现实困境

方法虽多却“不好用”

迄今为止，恢复功能性β细胞总量的策略主要有如下几种：

● 胰岛移植或胰腺移植；

● 将多潜能干细胞（包括胚胎干细胞和诱导性多潜能干细胞）或各种类型成体干细胞（如间充质干细胞、肝脏干细胞等）在体外诱导分化为胰岛素分泌细胞后进行细胞移植，补充胰岛细胞数量；

● 促进成体干细胞（如胰腺干细胞等）在体内直接分化为胰岛细胞，恢复β细胞总量；

● 将终末分化细胞（如胰岛α细胞等）在体内或体外直接转分化为β细胞。

在这些策略中，目前胰腺移植或胰岛移植是完全纠正糖尿病患者胰岛素分泌不足最有效的方法。然而，胰腺移植存在手术创伤大、术后并发症多等一系列问题，胰岛移植存在胰岛分离、纯化等技术壁垒，均难以作为治疗糖尿病的常规手段。

此外，供体胰腺组织来源匮乏是制约其临床推广的最大障碍。尽管体外诱导干细胞分化为胰岛素分泌细胞的技术日渐成熟，但此策略需要将体外诱导的分化细胞移植到体内，效率低且临床应用存在一定难度。

研究证实，胰腺本身具有较高的可塑性。胰腺导管细胞、腺泡细胞、胰腺内分泌其他类型细胞（如α细胞等）均可转分化为β细胞，且β细胞也具有自我复制（增殖）的潜能。这意味着胰腺中β细胞可以实现原位再生。

因此，促进β细胞原位再生和胰腺组织自我修复等β细胞再生策略成为攻克糖尿病的潜在希望。

那么，如何促进β细胞原位再生呢？这个问题可以通过多种生物学手段加以解决，比如模拟β细胞极度缺乏、基因修饰、腺病毒诱导、小分子化合物诱导等。但是这些手段有的过于极端，存在很大的安全隐患，有的可重复性差，难以实现临床转化。

距离临床转化最近的策略就是探索现有的临床治疗药物或处于临床试验阶段的药物对β细胞再生的促进作用。然而，到目前为止，临床上几乎没有能实现β细胞完全恢复的抗糖尿病药物，只有少数药物显示出实现β细胞再生的临床应用潜力。

科研曙光

α细胞“变身”β细胞

胰高血糖素是由胰岛α细胞分泌的一种激素，通过与胰高血糖素受体（GCGR）结合发挥生物学作用。胰高血糖素的主要靶器官是肝脏，通过促进糖原分解和糖异生，升高血糖水平。 因此，阻滞胰高血糖素GCGR信号通路可以作为一种降糖治疗策略。

我们团队长期致力于胰岛再生和β细胞功能调控研究，近3年来，在学术期刊发表相关论著10余篇。我们研究团队于2019年在《交叉科学》（iScience）首次报道了在β细胞绝对缺乏的1型糖尿病小鼠中，通过一种处于临床试验阶段的新型降糖药物GCGR单克隆抗体（简称GCGR单抗）阻滞GCGR信号通路可诱导α细胞向β细胞转分化，从而促进β细胞再生。该结论被2021年美国得克萨斯大学西南医学中心WilliamL. Holland教授团队发表于《美国科学院院报》（PNAS）上的研究结果证实。

2022年，我们研究团队在《交叉科学》（iScience）上报道了在β细胞相对缺乏的2型糖尿病小鼠中，GCGR单抗可以通过促进α细胞向β细胞转分化、诱导胰腺干细胞来源的β细胞新生等途径，促进β细胞再生。

机制阐明

器官之间的“对话”

为弄清阻滞胰高血糖素GCGR信号通路导致β细胞再生的机制，我们团队又进行了相关研究。最新发表于《糖尿病学》（Diabetologia）的这项研究阐明了GCGR单抗导致胰岛细胞再生的作用机制。

首先，在两种2型糖尿病小鼠模型中证实GCGR单抗可促进胰岛细胞再生。

其次，采用小鼠细胞系和原代小鼠胰岛分别进行血浆条件培养或与原代肝细胞共培养发现，GCGR单抗治疗小鼠提取的血浆或原代肝细胞中存在调控离体细胞表型特征的调节因子。

再次，采用相关技术研究后确定了成纤维细胞生长因子21（FGF21）是潜在的介导因子。

最后，利用FGF21特异性中和抗体、全身性FGF21敲除、肝细胞特异性FGF21敲除等阻滞实验证明，肝脏来源的FGF21不仅参与GCGR单抗对离体细胞表型特征的调控，还可介导GCGR单抗所致的2型糖尿病小鼠细胞再生。

综上所述，该研究主要发现GCGR单抗增加2型糖尿病小鼠肝脏FGF21产生，且肝脏来源的FGF21介导GCGR单抗所致的β细胞再生。研究揭示了阻滞GCGR治疗改善糖尿病控制和促进β细胞再生的新机制，阐明了α细胞胰高血糖素-肝脏FGF21轴在2型糖尿病小鼠β细胞再生中发挥了重要调控作用。

该项研究为肝脏-胰腺器官间“对话”提供了新依据，为临床研发促进β细胞再生的治疗策略提供了新视角。

链接地址：https://www.sohu.com/a/611303696_121118877