项目负责人:神经内科李小刚

主要成员:张新宇 樊东升 王丽平等

急性脑血管病又称为脑卒中，这类疾患从2008年之后已经上升为我国第一位的死亡原因（排在二至四位的分别为恶性肿瘤、呼吸系统疾患和心血管疾病；2008年之前脑卒中排在恶性肿瘤之后为我国第二顺位的死亡原因）。简单的说，我国脑卒中是具有“五高”的流行病学特征，即高发病率、高死亡率、高致残率、高复发率和高额负担。脑卒中对我国人民的生命、健康、心理、社会功能以及财产都会产生很大的危胁，对和谐生活的美好愿望也有很大的危害性。中国每年有250万以上的新发脑卒中病例（包括既往卒中患者的复发），每年有超过100万的患者死于脑卒中。

唯一被证明对急性缺血性卒中的有效治疗是静脉rt-PA溶栓，在症状发作后3小时内，经精心挑选的患者许可使用。依据第三次欧洲合作的急性卒中研究（ECASS Ⅲ）和其他临床试验的数据汇集，溶栓时间窗已扩展到4.5小时。这些研究清楚地表明，尽管有增加脑出血的风险，但rt-PA溶栓提供了总体的净获益：与那些没有接受这种治疗的患者相比，经治疗的患者在3个月至少增加30％存留很少或没有残疾的比例。不幸的是，rt-PA获益的同时可引起脑出血的巨大风险。脑出血是溶栓最可怕的并发症，我们要精心选择和管理需要rt-PA溶栓的卒中患者。

美国FDA批准的rt-PA的标准剂量为0.9毫克/公斤体重。然而，低剂量的rt-PA为0.6毫克/公斤（最大剂量60毫克）经常在世界各地的应用。在日本，低剂量的静脉注射rt-PA为临床使用进行了评估，因为亚洲人和非亚洲人相比，有潜在的rt-PA相关的症状性脑出血的高发生率。在日本和台湾进行的一个非随机的临床试验表明，当与标准0.9毫克/公斤剂量相比时，低剂量rt-PA提供了类似的临床疗效并降低脑出血的风险。低剂量rt-PA选项已成为亚洲国家有吸引力的治疗。其好处可能是由于与非亚洲人的更多大血管和心血管栓塞卒中相比，亚洲人有更多的小血管和腔隙性卒中（即更低的血栓负荷量）。

我国真正使用rt-PA治疗急性脑梗死的时间还不是很长，比例很低（2004和2005年全国rt-PA溶栓总例数都只是3位数，比例还远不到新发脑梗死病例总数的1/1000）。由于经验少，没有自己的足够的循证医学证据，目前大多只能照搬国外的指南。这就存在着国外的溶栓药用量及指征是否对中国人种最合适的问题。rt-PA对我国大多数患者来讲还是很昂贵的，能否用比国外更少的剂量达到同样甚至更好的有效性和安全性就成为我们关注的焦点。

十多年来，rt-PA溶栓治疗一直是世界卒中临床研究的热点领域。而北医三院神经科的卒中团队，从以下几个方面围绕卒中溶栓开展了卓有成效的临床研究：

（一） 时间窗：从1996年起，rt-PA静脉溶栓的时间窗一直被严格限定为3小时，这极大的限制了其临床应用范围，对于急诊转运相对不发达的我国更是影响甚大。从2005年初起，我科卒中研究团队研习当时文献报道，结合此前少部分特殊病例溶栓经验，决定开展扩大时间窗的研究。2008年9月,ECASSIII研究发表在新英格兰杂志上，确立了将rt-PA静脉溶栓的时间窗扩大至4.5小时的可能性。而我科在2008年3月在中华神经科杂志发表的溶栓研究文章，已经使用了4.5小时的时间窗，而且在2006年我科研究生论文答辩中，通过61例溶栓的对照研究，初步证实溶栓时间窗扩展到4.5小时的有效性。这提示着我们在溶栓时间窗的探索方面与世界最先进水平保持在一个层次上。

（二） 用药剂量：目前欧美溶栓指南推荐的rt-PA静脉溶栓剂量为0.9 mg/kg体重，我国的最新指南（2010版）也只是照搬西方国家的指南，推荐的剂量也为0.9 mg/kg体重。但所有的循证证据均来自亚洲以外的人群。2003年，STROKE杂志发表了日本一个104例的非随机溶栓研究，使用的是0.6 mg/kg体重的rt-PA。而我科的研究从2005年初起就采用了0.6mg/kg体重，最大50mg的方案，目前收集病例超过300例，已经初步证实这一剂量的有效性，以及更好的安全性。现在0.6mg/kg与0.9mg/kg的随机对照研究正在进行中。

（三） 联合治疗：除了通过溶栓恢复脑灌注这一已被证实有效的途径治疗脑梗死，对于脑保护疗法的研究也一直没有停止。虽然临床试验中，单独使用某种脑保护剂治疗脑梗塞的结果大多不令人满意，但在一定程度上，新型的神经保护药物还是被寄予希望。依达拉奉作为一种较新的自由基清除剂，在一些临床研究中显示出较强的神经保护作用。从脑梗死的病理生理学机制推测，溶栓和脑保护治疗结合起来的策略应该具有不错的疗效，但rt-PA溶栓联合脑保护剂治疗急性脑梗死的循证医学证据在国内外的报道中都不充分。因此，我们在rt-PA静脉溶栓中加入了联合治疗组（0.6 mg/kg的rt-PA+依达拉奉）,在国内率先证实了联合治疗优于单纯溶栓的结论（发表于2008年3月的中华神经科杂志）。

（四） 溶栓入选标准的探索：指南规定了一般标准情况下溶栓病例选择原则，但临床实际情况与指南使用背景不一致的状态并非少见。我们的卒中团队在特殊人群（如老年、心源性栓塞、动脉狭窄等）的溶栓治疗也积累了许多宝贵经验。

（五） 溶栓预后的判断：究竟能否预测rt-PA溶栓的风险与预后？对此我科也进行了保持世界先进水平的探索。例如，我们首先发表文章（中国卒中杂志2010.2）证实动脉收缩压的变化与rt-PA静脉溶栓功能预后的关系，在国内尚无同类研究，而国外的研究也仅限于动脉溶栓预后的判断。目前关于溶栓后出血风险的预判研究也正在进行中，我们采用了2008年NEUROLOGY最新发表的HAT评分系统。这一非常简单实用的风险评估方法在国内没有应用报道，而它的原创者也仅有98例rt-PA溶栓评估的报道。我们的研究将为这一评估系统的有效性和可靠性提供最大和最新的循证医学根据。

通过rt-PA溶栓的卒中患者能缩短平均住院日，降低总住院治疗费用。按我们研究结果，可进一步减少溶栓的用药量，在等效的前提下更降低了出血风险。同时，还能减少神经功能缺损，减轻生活依赖程度，可明显减轻家庭负担和社会负担。如能推广可产生巨大社会效益。