在应用核苷类似物特别是拉米夫定进行抗病毒治疗的过程中，很容易出现乙肝病毒的变异，导致病毒耐药，治疗失败。其中最常见的一种变异就是YMDD变异，YMDD是4个氨基酸的缩写，依次指酪氨酸(Y)蛋氨酸(M) 天门冬氨酸(D) 天门冬氨酸(D)。这4个氨基酸位于乙肝病毒DNA聚合酶上，而DNA聚合酶是拉米夫定的主要作用位点，在该位点发生的突变就称为YMDD变异。最常见的YMDD变异是M(蛋氨酸)被V(缬氨酸)或I(异亮氨酸)取代，分别称为YVDD或YIDD变异。一旦发生了YMDD变异，拉米夫定对HBVDNA的抑制作用就大大下降，出现HBV-DNA水平的再次上升，提示拉米夫定耐药。