摘自《中华风湿病学杂志》，2008年第3期，作者刘湘源，徐宁和李胜光

自1965年开始使用环磷酰胺（Cyclophosphamide，CYC)治疗系统性红斑狼疮(SLE)以来，CYC配合糖皮质激素已使SLE，尤其是伴重要脏器受累患者的预后得到了翻天覆地的改变，其5年存活率从过去的5％提高到目前的90％以上。虽然CYC较多的不良反应在一定程度上限制了其使用，但CYC仍以其价廉、有效而在SLE治疗中占有不可或缺的地位。因此，如何在SLE的治疗中预见性地防治CYC的不良反应值得临床医生高度关注。

1．环磷酰胺治疗方案的优化

CYC治疗SLE主要有间断冲击法和口服法。口服法为2～2.5mg/ (kg.d),每日1次口服（国人常用100mg，1次/日），并根据患者的年龄和肾功能进行调整。CYC冲击治疗的标准冲击方案是:CYC 0.5-1.0 g/m2,每月1次,6个月后改为相同剂量每3个月1次。已有大量研究对这两种治疗方法进行了比较，多数研究认为这两种方法疗效相近或间断冲击法占优，但每日口服法带来的不良反应，如感染、卵巢早衰、出血性膀胱炎、肿瘤和血细胞减少等的发生率较高。故从二十世纪八十年代中期开始美国国立卫生研究院（NIH）就一直推崇CYC静脉冲击治疗方案。

然而，NIH所推崇的大剂量CYC静脉冲击治疗仍可出现不少的不良反应，如分别有25%和26％的患者发生带状疱疹和严重感染，38%～52%的女性出现卵巢衰竭。近年来，人们不断摸索CYC静脉冲击的最佳间歇和最佳剂量，以达到减少不良反应并保持疗效的目的。欧洲一些医学中心采用CYC小冲击方案(0.5 g,每1~2周1次),并在维持治疗阶段使用其他免疫抑制剂如硫唑嘌呤(AZA)代替CYC进行治疗,使患者总体生存率有所提高。ELNT试验(欧洲狼疮肾炎试验)的结果证实了该观点，Houssiau FA等对90例Ⅳ型狼疮肾炎患者进行了多中心、前瞻性临床观察，一组接受大剂量的CYC冲击治疗(1g，1次/月)，6个月后每3月冲击1次，另一组接受小剂量CYC冲击治疗(500mg，1次/2周)，共6次，然后以1mg/(kg.d)的硫唑嘌呤维持。结果显示，小剂量组和大剂量组的肾损害缓解率分别为71％和54％，复发率分别为27％和29％，两组间无显著性差异，而大剂量组严重感染的发生率是小剂量组的2倍，提示小剂量CYC冲击治疗可获得与大剂量CYC冲击治疗同样的疗效，而不良反应大为减少。目前多数学者认为，CYC的冲击剂量多采用400～600mg，并主要根据肾功能及前1次白细胞下降的最低点（使用CYC的第7～14d）进行调节，比如肌酐清除率<10 ～20ml/min,剂量相应下调，再如前1次白细胞最低点为1.5×109/l,则剂量暂不增加。cyc的冲击间期应灵活决定，对于较严重的病例如多系统损害、神经系统损害及肾病综合征等应每2周冲击1次，待病情逆转后再改为每3～4周1次，每次冲击前，应保证血白细胞计数>4×109/L且无感染等其他禁忌证。除根据病情以外，还应该根据患者的具体情况如年龄、病程和体质等来调节剂量和冲击间隔期。因CYC主要作用于免疫系统的定向干细胞，疗效慢而持久，而激素可直接影响效应细胞，疗效快而短暂，加上激素还可减少CYC对造血干细胞的抑制，因而CYC的冲击疗法总是与糖皮质激素联合使用，以达到疗效协同及不良反应减少的目的。

2．环磷酰胺常见不良反应及处理 虽然我国的SLE患者对CYC的耐受性较西方人高，但临床上仍出现了不少的不良反应。

2．1 胃肠道反应 恶心和呕吐是CYC最常见的不良反应之一，尤其是口服法或1次剂量超过1g/m2的冲击法更易引起。其机制在于CYC可引起消化道黏膜尤其是回肠黏膜的损伤，使肠上皮嗜铬细胞释放5-羟色胺，作用于迷走神经的5-羟色胺3受体，或通过兴奋化学感受器传递递质，再作用于呕吐中枢引起呕吐反应。目前控制恶心呕吐最为有效的方法是使用止吐药物，常用的药物有吩噻嗪类（如非那根和苯海拉明等）、多巴胺受体拮抗剂（如胃复