引自：郑晓娟, 赵金霞,刘湘源.中华临床医师杂志，2013,7(7):2771-2773

应重视结缔组织病合并感染

结缔组织病（CTD）患者常易并发感染，感染不仅严重影响结缔组织病患者的生活质量和预后，成为导致患者死亡的重要因素，还给患者及家庭带来巨大的经济负担，故风湿科医生需引起足够重视。

一、发病情况及危害

CTD患者合并感染的风险较正常人高。类风湿关节炎（RA）合并感染的发生率为8.1%~55%，其机率是非RA患者的1.7~2.1倍；系统性红斑狼疮（SLE）、皮肌炎和ANCA相关性血管炎患者合并感染的发生率分别为14%~50%、30%~40%和28%~53%。干燥综合征发生肺炎的风险增高2.9~3.5倍强直性脊柱炎发生严重感染的机率为0.4%~0.7%。结缔组织病合并感染的后果严重，SLE、RA、皮肌炎/多肌炎和坏死性肉芽肿血管炎合并严重感染导致患者死亡的比例分别为1.2%~36%、2.3%~12.5%、4.3%~7%和3.2% ~12%。

二、危险因素

CTD并发感染的危险因素包括高龄、应用大剂量糖皮质激素、免疫抑制剂和生物制剂及合并症如慢性肺部疾病、吞咽困难、淋巴细胞减少、低蛋白血症和肾功能不全等。Yoshinori等进行回顾性研究发现，合并间质性肺炎是疾病缓解初期使用大剂量糖皮质激素的结缔组织病患者合并感染的唯一危险因素。虽然部分研究认为使用激素、TNFi不增加RA患者感染的风险，但最近的荟萃分析发现观察试验中RA患者使用激素发生感染风险是不使用激素者的1.67倍，大部分研究认为使用TNFi的RA患者发生严重感染的风险明显增加。

三、病原学特征

CTD合并感染的部位以呼吸道和泌尿道为主，其病原学特点主要包括：

1.多以细菌感染为主。CTD患者的社区获得性肺炎中以革兰阳性菌为主, 肺炎链球菌和流感嗜血杆菌仍是社区获得性肺炎的主要病原菌。院内获得性感染主要为需氧革兰阴性杆菌 如肺炎克雷伯杆菌、绿脓杆菌、不动杆菌及其他肠杆菌。

2.多重耐药感染有逐渐增高趋势：病原菌对青霉素族、红霉素、氨基糖甙类抗生素、第一、二代喹诺酮、第一、二代头孢霉素及头孢曲松的耐药率均在30%以上，尤其是对青霉素和红霉素的耐药率分别高达78.6%和71.5%，庆大霉素的耐药率也高达40.5%[20]。在CTD患者的院内获得性的感染中，对大多数抗生素耐药的产超广谱β- 内酰胺酶细菌阳性率高达59.26％。

3.病原体多样性和复杂性：除常见致病菌外，条件致病菌在CTD合并感染中占有重要地位。（1）侵袭性真菌感染：CTD患者合并深部真菌，尤其是侵袭性曲霉菌感染的死亡率可高达80%。SLE、系统性血管炎和炎症性肌病是侵袭性真菌感染的主要基础疾病, 约80％发生在肺部和中枢神经系统，以念珠菌属、隐球菌属和曲霉菌属最常见[22]。另外，使用免疫抑制剂可致细胞免疫功能受抑，易致肺囊虫病感染，至少2%的CTD患者合并肺囊虫病感染。（2）病毒感染：常见有疱疹病毒、巨细胞病毒和肝炎病毒等。SLE患者易合并疱疹病毒感染，并易继发二重感染和疱疹后神经痛，还易合并人乳头瘤病毒病毒感染导致宫颈非典型增生。严重的巨细胞病毒感染易致患者死亡。激素和生物制剂治疗后易出现乙型肝炎和丙型肝炎的复发。（3）分支杆菌感染：分支杆菌感染占CTD合并机会感染的20%左右，发生率约20/1000人·年。在结核流行的国家，5%左右的SLE患者合并结核感染。以严重的肺内结核感染为主，肺外结核也较常见。PPD试验往往阴性。

4.部分感染病原体的不明确性：临床上病原菌培养阳性率不高，相对于细菌感染，真菌感染常呈隐匿起病且难于获得准确的病原学诊断，部分患者直至死亡也未能查到明确的病原菌。

四、实验室检查协助鉴别诊断

CTD病情活动时的症状、体征和化验（如发热、不适、关节痛和炎症标记物等)与感染性疾病相似；且因激素和免疫抑制剂使用，CTD合并感染时发热等征象往往不明显，血白细胞及中性粒细胞升高不明显，感染早期影像学检查灵敏度不高，而微生物培养常需很长时间且常出现假阴性结果，临床上难以区分是病情活动还是合并感染，以下实验室检查有助于鉴别：（1）中性粒细胞CD64阳性是诊断RA和SLE患者合并感染的灵敏、特异性指标。（2）血清降钙素原：是CTD合并细菌感染较特异的标志物[25], 降钙素原≥0.5 ng/ml强烈提示细菌感染(OR=19.13)；（3）C-反应蛋白：对SLE合并感染有鉴别意义，C-反应蛋白大于1.35 mg/dl提示感染的敏感性和特异性均较高。（4）合并真菌感染者可用半乳甘露聚糖检测(GM实验)、(1，3)- ?-D葡聚糖检测(G实验) 、真菌DNA的PCR协助诊断。

五、治疗策略

感染已经成为是CTD最重要的死亡原因之一，早期有效的抗感染治疗是治疗成功和改善预后的一个关键因素，CTD患者合并感染时可采用以下治疗策略。

1.“抢先治疗”：所谓抢先治疗是指根据真菌培养、GM或G实验、胸部CT、肝脾B超等辅助检查及患者发生侵袭性真菌感染的高危因素、病情的严重程度作为筛选治疗对象的依据，在出现一项或多项阳性时开始抗真菌治疗。以实验室或影像学检查结果作为治疗起点的抢先治疗策略能提高对感染的诊断效率，指导CTD合并真菌感染的早期治疗，减少抗真菌药的过度应用。

2.经验性治疗：对于持续发热者，在尚未获得细菌培养和药物敏感试验结果时就开始治疗，属经验性用药，即根据感染的部位、性质，估计是哪一类病原体引起，及该类病原体可能对哪些抗菌药敏感的基础上，选择恰当药物，合理制定用药方案：如结核分枝杆菌感染者联合足量使用一线抗结核药。尽管抢先治疗策略可明显减少抗真菌治疗患者数量，且疗效与经验治疗相当，但是对于一些高危患者，经验性治疗的准确性会较在感染发生率低的人群中更高，从而患者的总生存率较高。

3.抗生素耐药的治疗：CTD患者合并多重耐药感染相当常见，经验性的抗生素选用应以加有?内酰胺酶抑制剂的青霉素族或三代头孢类抗生素为主，对严重的致命性感染应首选碳青霉烯类抗生素。

4.预防性治疗:CTD患者还可通过定期注射疫苗来预防某些感染的发生。欧洲抗风湿联盟对CTD患者注射疫苗给予以下建议：应在病情稳定的时候注射疫苗，使用免疫抑制剂者最好不要注射减毒活疫苗，建议CTD患者注射23价肺炎球菌疫苗和流感疫苗，带状疱疹和人乳头瘤病毒病毒疫苗也可考虑,脾功能不全的患者应予以流感、肺炎、流感嗜血杆菌肺炎和脑膜炎的疫苗，不推荐注射卡介苗。

总之，感染是CTD患者的常见并发症，一旦感染发生如不能及时控制，常可导致原有疾病的加重、复发、甚至死亡。临床医生应该重视CTD合并感染，通过明智的选择免疫抑制剂，合理规范地使用激素，减少患者感染机会。对于出现感染症状者应及时排查，实验室或影像学检查提示有感染灶者，应尽快明确病原体，积极抗感染治疗，争取有效控制感染，提高患者存活率