急性呼吸窘迫综合征的定义
早在第一次世界大战期间，已有文献记载严重创伤可导致急性呼吸窘迫，
死亡率极高，死亡率几近100%；第二次世界大战后，更有大量病例报告出现，显示多种病因均可引起前述表现。由于病因复杂，其命名也十分杂乱，给临床工作带来很大不便。
1967年，美国医生Ashbaugh在“柳叶刀”杂志报道了12例急性呼吸窘迫症病例，发现这些病人与新生儿或婴儿呼吸窘迫综合征十分相似，故命名为“成人呼吸窘迫综合征”—adult respiratory distress syndrome(ARDS)，并逐渐为大家接受。
二.急性呼吸窘迫综合征的回顾
ARDS的命名给本病勾划了一个较为清晰的范围，推动了此一领域的研究进展，但由于临床对ARDS的判断（尤其是早期）十分困难，很难开展早期治疗，故死亡率居高不下，一直是临床各科的重大难题。
1992年，欧美国家举行了专家联合研讨会，为ARDS规定了新定义，降低了该病的判定起点，其标准为：（1）在存在该病病因的情况下急性起病；（2）氧合指数（PaO2/FIO2）≤300mmHg；(3)胸部X线平片显示双侧浸润阴影；（4）肺动脉楔压≤18mmHg,提示无左心高压迹象；建议将该类疾病统一更名为“急性肺损伤”—acute lung injury (ALI)，仅将其重型病例（氧合指数≤200mmHg者）称为“急性呼吸窘迫综合征”— acute respiratory distress syndrome (ARDS)，以使小儿患者也得涵盖在内。
（一）ARDS发病机制的传统概念
大量研究表明，肺本身疾病可能成为ARDS的直接病因，而远离肺脏的损伤也可间接导致ARDS，其过程和机制均更为复杂，主要与过度或失控的炎症反应有关，即致病因子在损伤机体的同时亦激活炎症细胞，后者释放大量炎症介质或细胞因子，放大和加强机体的损伤信号，形成“炎症瀑布”，最终导致全身炎症性损伤；由于这种炎症反应是全身性的，称为“全身炎症反应综合征”—systemic inflammatory response syndrome (SIRS)。此一经典概念认为，ARDS是全身炎症反应的一部分，是SIRS在肺内的表现；其最终造成的肺泡上皮损伤、肺泡水肿是引起低氧血症及ARDS的主要病理学基础，故是治疗的重点所在。
（二）ARDS的经典治疗策略
根据上述发病机制，目前对于ARDS的治疗重点主要集中于三个方面：
1.积极改善机体通气和换气功能
呼吸支持治疗，尤其是机械通气治疗，一直是ARDS临床研究的热点，如：
（1）“呼气末正压通气（PEEP）” 早在1960年代即主张采用机械通气以维持有效呼吸，尤其推崇PEEP，认为其能扩张萎陷的肺泡，纠正V/Q 比例，增加功能残气量和肺的顺应性，有利于氧通过肺泡膜的弥散，故能有效提高PaO2，改善氧合状况。
（2）“反比通气” 近年提出通过增加气体吸入时间，减少呼出时间，使气道内最大吸气峰压下降、平均气道压力增加，也可达到PEEP样效果。
（3）高频通气（HFV） 尤其是高频喷射通气（HFJV）特点是在气道开放、不增加通气量情况下，仍能获得机械通气样氧合效果，对心肺功能影响也较小。
（4）其他通气方法 如体外膜氧合（ECMO）— 即将血液引至体外，通过人造半透膜进行气体交换，再将饱含氧气的血液回输体内。如液体通气—向气管内灌注携带充分氧气的全氟碳（perfluocarbon或perflubron）液体，流出液可将CO2携出，达到通气的目的；近年，又探讨全氟碳气化吸入，效果较液体通气更好，对呼吸、循环的影响也相对更小。此外，临床还推荐病人采取俯卧位，因此位置可产生一个足以超过背部肺区气道开放压的“跨肺压”，有助于防止肺不张，改善肺内通气、肺内分流及通气/血流（V/Q）比例；但对重症病人，实施尚有一定困难。
2. 全身性抗炎治疗
（1）抗生素的使用 重点在于积极处理外科感染，撤除不必要的插管，严格无菌观念和无菌操作，认真实施消毒隔离制度；病人口服或咽部喷涂非吸收性抗生素配合静脉输注广谱抗生素，根据药敏试验结果合理使用抗生素，并避免长期（<14 天）使用同一抗生素；肺部引流对肺内炎症控制也有重要意义。
（2）抗炎药物的使用 如非甾体类抗炎药（NSAID），主要用于抑制环氧合酶活性，以便减少血栓素、前列腺素等物质的生成；咪唑为TXA2合成酶的抑制剂，有助于直接抑制血栓素的生成；偶氮前列腺烷酸、酮康唑等则可直接抑制TXA2的功能。还有些药物可阻遏白细胞的激活，减少其释放炎性介质、蛋白酶及自由基，也有助于对抗炎症反应，如己酮可可碱、甲基黄嘌呤氨茶碱、氨苯砜等。白介素（IL4,IL8）、转移生长因子β等则可抑制白细胞与血管内皮的吸附，也具有抑炎作用。前列腺素虽是趋炎因子，但在药理剂量下则为抑炎作用，如注射PGE1可使病人肺动脉压下降、心脏指数增加、肺内WBC聚集减少等。
近年又有单克隆抗体问世，可以选择性地清除活性补体（C5）、内毒素等；肿瘤坏死因子（TNF）及其受体的拮抗剂、IL-1受体拮抗剂等，则有助于更全面地阻断炎症的发生发展过程。白三烯抑制剂也开始用于临床，如糖皮质类固醇可抑制磷酸酯酶A2,三羟愈创木脂酸、苯恶洛芬、黄芩黄素等可抑制脂氧合酶，乙胺嗪可阻断白三烯合成，EPL-55712等可直接拮抗白三烯功能等。还有针对激活的炎性细胞释出的蛋白酶，使用蛋白酶抑制剂（抑肽酶）等。
炔羟雄烯异恶唑可增强α1抗胰蛋白酶活性，也间接具有抗蛋白酶功能；血小板活化因子（PAF）是活化血小板、白细胞、巨噬细胞、血管内皮细胞产生的炎症介质，可使血管收缩、通透性增加、组织水肿，近年已有用其拮抗剂WEB2086予以对抗。
3. 以肺水肿防治为重点的对症支持治疗
（1）液量控制 目的在于保持液体负平衡和较低的血管内容量（PAWP宜<16cmH 2O），以免增加肺循环流体静压；提倡少用胶体液，以防止该类液体通过受损的肺泡毛细血管膜（ACM）在肺泡和间质积聚，加重肺水肿。
（2）利尿 不宜使用甘露醇、山梨醇，以呋塞米或利尿酸钠等利尿剂为宜。
（3）心钠素的应用 亦称心房肽或心房利钠多肽（ANP），实验显示肺损伤或肺水肿时，肺内ANP生成减少，ANP受体与ANP结合能力下降；注射ANP后，可明显降低肺动脉压，减轻肺水肿，增加肺表面活性物质（PS），改善肺功能。
（4）补充肺表面活性物质 PS覆盖于肺泡内表面，有助于降低肺泡表面张力、防止肺萎陷、维持肺顺应性、防止肺水肿；ARDS时，PS大量破坏，生成减少。有研究提出，使用增进PS合成和分泌的腺苷环化酶的激动剂（如糖皮质类固醇、异丙肾上腺素），或与环磷酸腺苷（cAMP）分解酶（磷酸二酯酶）抑制剂（如氨茶碱）联用，可增加PS合成。近年还从肺泡支气管灌洗液（BALF）、肺匀浆、羊水中提取PS，或用人工方法合成新的表面活性剂，经气管滴入或喷雾吸入，以改善肺水肿，治疗ARDS。
（三）急性呼吸窘迫综合征研究的困惑
数十年来，有关ARDS的研究主要集中于肺泡损伤机制及其对策上，虽然已深入至细胞、分子水平，但临床效果始终不显，给研究工作带来极大困惑，本世纪初统计的ARDS死亡率仍为40-50%，高居危重急症之首；2003年给全球生命造成巨大威胁的SARS即是典型的ARDS，提示目前对ARDS发病机制的认识并未触及其核心所在。
1990年代初，国内以新的思路在此领域开展了研究，认为传统的研究思路过于偏重肺泡通气功能与ARDS发病的关系，拟从探索化学性ARDS肺脏循环功能的变化情况入手解开这一迷团。
三. 化学性急性呼吸窘迫综合征与肺循环障碍
（一）ARDS时肺内炎性细胞“扣押”现象
研究采用大鼠静脉注射油酸制作化学性ARDS模型，并用肺动脉插管技术直接抽取肺动脉血，建立肺循环的直接观察窗口，结果可清楚显示ARDS所致中性粒细胞在肺内大量“扣押”及其引起的肺内特有改变：肺循环血中中性粒细胞数于注射油酸后15min即见增加，持续24h以上，而外周血（颈动、静脉或体动、静脉）中性粒细胞数则明显减少，最低时仅为肺动脉血粒细胞数1/3。在注射油酸后30min，PaO2降至60mmHg以下，PaO2/FIO2降至300mmHg以下，达到ALI标准；而在注射后2h，PaO2和PaO2分别降至40mmHg和200mmHg以下，达到ARDS标准，提示动物模型成功可靠。
（二）ARDS早期即出现肺循环障碍
ARDS大鼠全血粘度、纤维蛋白原含量等均见明显增加，以肺动脉血的变化最为明显，提示该途径确为ARDS肺内改变的最佳观察窗口。还显示ARDS时红细胞压积明显增加，提示有血液浓缩，但不同采血途径红细胞压积差别不大，提示此为全身代偿反应，并非肺内特殊表现。
（三）抗凝溶栓治疗可明显改善ARDS的肺循环障碍及低氧血症
研究还显示，各类抗凝溶栓药物对减轻肺循环凝血倾向，改善肺水肿、低氧血症、肺脏病理改变均有明显效果，预先用药效果更好些；各类抗凝溶栓药中，以抗栓酶的效果更为明显。
四. 急性呼吸窘迫综合征肺循环障碍病因探索
以上研究清楚表明，ARDS时肺内存在明显的血液循环异常,给予及时的抗凝溶栓治疗则可明显改善ARDS的低氧血症和肺内损伤程度，由于在注射油酸后很快即发现血循中出现大量脱落的肺血管内皮细胞，表明肺血管内皮损伤可能是ARDS肺循环损害的早期事件。
由于已有研究显示，粒细胞激活会产生大量活性氧自由基，为了检验上述研究结论，本研究采用了“电子自旋共振（ESR）”、“超微弱发光”、“化学发光”等现代生物物理技术，进一步检测肺内活性氧生成与肺循环损伤的关系。研究结果显示，大鼠注射油酸后，肺内很快（10min左右）有大量活性氧生成，并证实其主要成分为超氧阴离子；由于低氧血症的发生（注射油酸后0.5h有明显降低，2h方达最低值）远迟于肺内活性氧的生成，而早期应用抗氧化剂，如SOD、Pirfenidone、牛磺酸、丹参、改性四环素等清除自由基，均可有效改善ARDS引起的低氧血症和肺脏病理损伤，提示ARDS肺血管内皮细胞损伤的早期启动因子确为活性氧。
表1. SOD预处理对注射油酸2h大鼠缺氧状况之影响 ( ±s)
血气分析结果
| 对照组大鼠
| ARDS组大鼠
| 经SOD预处理的
注射油酸大鼠
|
PaO2 (mmHg)
| 94.63±5.85
| 35.08±4.59**
| 66.80±3.94**＃＃
|
CO2 (mmHg)
| 41.58±2.52
| 50.25±11.09*
| 48.76±9.05
|
pH
| 7.36±0.04
| 7.23±0.10**
| 7.36±0.05＃＃
|
O2Sat (%)
| 97.16±1.51
| 55.80±12.76**
| 91.74±1.53＃＃
|
PaO2/FIO2 (mmHg)
| 460.76±24.38
| 167.86±21.94**
| 319.62±18.84**＃＃
|
注：*P<0 .05, **P<0 .01，与对照组比较；＃＃P<0 .01，＃＃P<0 .01，与ARDS (2h)组比较.
由表可见，SOD可使油酸注射大鼠缺氧状态明显改善，已脱离ARDS甚至ALI的病理范畴；病理学检查以证实此点（见下图）。
F 图1. 光镜下对照组大鼠之肺组织（H.E染色，×100）
图2. 光镜下ARDS大鼠之肺组织（H.E染色，×100）
注：图中可见肺脏有渗出、炎性细胞浸润、出血、微血
栓形成等各种病理表现。
such
图3. 光镜下预用SOD的ARDS大鼠之肺组织（H.E染色，×100）
注：由图可见，几乎所有ARDS的典型病理改变，如出血、微血栓形成、
炎性细胞浸润等，均有明显减轻。
本研究还对ARDS体内气态信使分子CO/HO系统的变化情况进行了探索，发现该系统活化可以有效防护ARDS发生，抗氧化作用可能是该系统对ARDS防护作用的重要机制；HO激活的在抗氧化机制中的重要作用最近已成为医学科学研究新的热点，此一方向的探索无疑具有重要理论和实际意义。此一研究进展，使ARDS的发病机制的关键环节得到了细致补充。
五. 急性呼吸窘迫综合征机制研究进展小结
（一）关于ALI/ARDS发病的关键环节
新近研究表明，肺循环功能障碍是导致ARDS发生低氧血症的关键环节，亦即急性呼吸窘迫综合征的关键问题不在“肺”，而在“血”；改善肺循环状况可以明显减轻ALI/ARDS所致缺氧和肺损伤。此一现象在缺血性ARDS和感染性ARDS模型也均得到证实。
（二）关于ARDS的启动机制
新近的研究清楚显示，在肺内聚“扣押”、激活的炎性细胞所产生的大量活性氧自由基是诱发ARDS的启动因子，因其可迅速造成血管内皮损伤，从而引起水分外渗、血液浓缩、全血和血浆粘度增大、血流郁滞、微血栓形成，导致肺脏血循障碍，肺内严重分流，血/气比例失调，肺氧合功能减退，最终形成严重而难以纠正的低氧血症。研究还显示，早期给予抗氧化剂，迅速清除氧自由基，可以有效防止或减轻肺组织损伤，改善低氧血症，起到防治ARDS的作用。
上述研究成果为国内外首次提出，为ARDS的早期干预提供了重要的理论根据，将会为今后应付诸如“非典”、“禽流感”这一类急性肺损伤疾病，增添有效、完善的防治手段。
（三）关于ALI/ARDS的现代防治策略
传统观念对于ARDS的治疗重点多放在ARDS的损伤终点，亦即疾病晚期出现的肺泡损伤、肺水肿、通气换气功能障碍等方面，收效甚微。
前述研究成果清楚显示早期干预对于防治ARDS的有效性和重要性，亦即对ARDS的启动和关键环节的及时干预，可明显阻遏和减轻ARDS的病情，其效果远优于目前针对终末期的传统处理方针（参见图4）。
化学性病因
↓
肺血管内皮细胞激惹、肺内粒细胞聚集激活
→活性氧生成↑、前炎细胞因子生成
（ALI/ARDS的启动阶段）
↓←清除自由基，减少细胞因子生成
↓ （为早期干预）
肺血管内皮损伤、肺内炎性细胞集聚、炎性细胞因子大量生成
→肺血管损伤、炎性细胞渗出、肺血管收缩、肺循环压力↑、
肺内血液浓缩、肺血流淤滞、微血栓形成、肺内分流↑、V/Q失调
（ALI/ARDS的发展阶段）
↓←保容、舒张血管、抗凝、溶栓
↓ （属中期处理）
肺泡损伤、肺表面活性物质破坏、肺泡水肿
→通气换气障碍、紫绀、呼吸困难
→难以纠正的低氧血症及其并发症
（ALI/ARDS的终末阶段）
↓←抗肺水肿、抗炎、改善通气等
↓（传统治疗策略，为晚期治疗）
ALI→ARDS
图4. ALI/ARDS现代治疗策略简要示意图
（三）有关ALI/ARDS的临床诊处细节
1.关于ARDS的诊断
1992年欧美联席会议已就ARDS的诊断提出相对较为客观的原则——即存在该病病因、急性起病、氧合指数≤200mmHg、X线平片示双肺有浸润阴影及非左心衰竭引起。需要注意的是，即便急性起病，从原发病因发展到ARDS，仍需炎症积累爆发过程，此一诱导期至少为24-48h。临床上因吸入刺激性气体引起的“急性重度肺水肿”的临床表现与上述ARDS条件十分符合，常被误判为ARDS；而未考虑其出现肺水肿的潜伏期仅数十分钟或数小时，并不符合ARDS发展规律。
2．关于肺水肿的处理
治疗急性肺水肿的传统原则是“控水利尿”，即控制液体入量，积极利尿脱水，目的在于减轻肺水肿。近期的研究表明，ARDS时，肺循环血液浓缩，血液粘度增加，血流淤滞，右心负荷加重；此时之脱水治疗非但不能脱除肺泡内水分，却使循环血更为浓缩，对原已粘滞不堪的肺循环无异“雪上加霜”，须走出此一误区。
因此对ARDS肺水肿，不宜过分强调“控水利尿”，而宜“缓慢补液，适当利尿”（PAWP不超过18cmH2O即可），目的是降低血液粘滞度，减轻心脏负担，促进肺内循环，以从根本上改善全身缺氧状态。
3．关于抗氧化治疗
氧化损伤为ARDS的启动病因，需予高度重视。最常见、有效的抗氧化剂有糖皮质激素、山莨菪碱类、维生素E、维生素C、还原型谷胱甘肽、SOD（超氧化物歧化酶）、氯丙嗪、异丙嗪、CoQ10等；近年，血红素加氧酶及其代谢产物CO的抗氧化作用已成研究热点，值得密切关注。反之，高浓度氧及高压氧则应慎用或不用，以免加重肺组织氧化性损伤。
4. 关于干预手段的实施时机
所有治疗均有其针对环节，故治疗措施的投用时机对疗效有决定性影响！如早期干预措施（抗氧化、抗内皮损伤等）只在早期阶段方有效，亦即在ARDS尚在酝酿积累过程方能产生阻遏效果；病程中晚期则宜采用“保容、抗凝、溶栓”措施，配合改善通气换气措施，更有事半功倍效果。
早期干预如同注射防疫针，只能阻遏ARDS的发生或进展，对已造成的损伤并无“治疗作用”，故多不能显示“立竿见影”的临床效应，其最终效果主要是降低病情严重度和死亡率，但不易为人觉察。
5. 展望
前述研究进展清楚地勾画出ARDS发病机制的细致环节，并为临床治疗展现了新的前景。由于临床实践与基础研究仍显示出10-15年的差距，临床能否及时汲取这些进展，并在实践不断证实、改进、发展乃是提升防治ARDS能力的关键。希望我们今后再次面对类似SARS威胁时，临床能力能有本质上的提升。
（赵金垣）
专题讲座
