——【健康报】3 月 27 日第 6 版，内分泌科魏蕊、洪天配团队与泌尿外科/生殖医学科张哲团队合作，发表胰岛β细胞再生研究成果。

近日，北京大学第三医院内分泌科魏蕊研究员、洪天配教授团队与泌尿外科/生殖医学中心男科张哲副研究员团队合作，在内分泌代谢专业期刊、美国糖尿病学会官方期刊《糖尿病》（Diabetes）在线发表了题为“肠道菌群—色氨酸代谢—GLP-1轴参与介导达格列净促进胰岛β细胞再生”的研究成果。

该研究主要发现SGLT2抑制剂达格列净促进胰岛β细胞再生的新机制，揭示了肠道菌群—色氨酸代谢—GLP-1轴在维持胰岛β细胞数量和功能中的重要作用，为揭示药物作用新靶点、优化糖尿病治疗策略提供理论基础。该研究成果为魏蕊研究员、洪天配教授团队关于胰岛β细胞再生及其机制系列研究成果之一。

近年来，糖尿病的患病率不断攀升，全球约5.37亿人罹患糖尿病，约占总人群的10.5%。糖尿病已成为严重危害人类健康和生命的重大公共卫生问题。胰岛β细胞数量减少和功能下降是糖尿病发病的重要原因。因此，寻找能够恢复β细胞数量和功能的方法是糖尿病防治的重要策略。

钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂是一类新型降糖药，可通过促进葡萄糖从肾脏排出体外而降低血糖水平。令人意外的是，该类药物还能够保护患者的胰岛β细胞功能。魏蕊研究员、洪天配教授团队于2020年在《代谢》（Metabolism）杂志首次报道了SGLT2抑制剂达格列净能够促进糖尿病小鼠的胰岛β细胞再生，并且揭示了再生的具体路径：1.促进β细胞增殖，使β细胞变多；2.激活胰腺前体细胞（又称胰腺干细胞），并促进其分化形成新的β细胞，从源头上产生更多的β细胞；3.诱导其他类型的胰岛细胞（比如分泌胰高糖素的α细胞）转变为分泌胰岛素的β细胞。然而，SGLT2抑制剂究竟如何促进β细胞再生，其机制仍未被阐明。

揭秘促进胰岛β细胞再生的机制

为解答这一科学问题，学者们首先想到的是，SGLT2抑制剂能否直接作用于胰岛促进其再生？魏蕊研究员、洪天配教授研究团队和国外多个研究小组的研究均证实胰岛β细胞不表达SGLT2，因此SGLT2抑制剂极有可能不是直接作用于β细胞，而是通过某种循环因子来间接促进β细胞再生。

该研究通过多组学筛选联合分析发现，在SGLT2抑制剂干预下，与色氨酸代谢相关的肠道菌群、菌群代谢物、血浆代谢物均发生了显著改变。

随后，该研究团队利用上述策略筛选出来的代谢物分别培养小鼠L细胞（一种肠道内分泌细胞）和人类胰岛，证实色氨酸可分别促进肠道激素胰高糖素样肽-1（GLP-1）和胰岛素的分泌。由于色氨酸可提高β细胞存活，GLP-1能够促进β细胞再生，故研究者推测SGLT2抑制剂促进β细胞再生可能与色氨酸和GLP-1水平升高有关。

接下来，该研究团队分别采用SGLT2抑制剂干预后小鼠的肠道粪菌移植、色氨酸或SGLT2抑制剂干预2型糖尿病小鼠，结果发现上述三种干预方法均能够升高血循环中色氨酸、GLP-1及胰岛素水平，并增加β细胞数量。这提示SGLT2抑制剂干预后重塑的肠道菌群、色氨酸及SGLT2抑制剂本身均可促进β细胞再生。采用药理学抑制和基因敲除两种策略阻断GLP-1下游信号GLP-1受体的活性后，上述三种干预方法促进β细胞再生的作用均被显著削弱。这提示肠道菌群-色氨酸-GLP-1轴参与介导SGLT2抑制剂促进β细胞再生的作用。

综上，该研究阐明了SGLT2抑制剂促进胰岛β细胞再生的机制，为2型糖尿病治疗提供了新视角。

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