2024年09月24日，北京大学第三医院生殖医学团队在Cell Discovery在线发表题为“Human embryos harbor complex mosaicism with broad presence of aneuploid cells during early development（人类胚胎早期发育中存在广泛嵌合）”的研究论文。
研究系统性解析了人类囊胚阶段与着床期胚胎、胎儿发育期不同器官的细胞染色体组成，全面展示了人类个体发育过程中细胞染色体倍性及变化特征。
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胚胎着床前遗传学检测是辅助生殖中减少不良妊娠和出生缺陷的重要手段，已在临床中广泛应用。北京大学第三医院乔杰院士团队一直致力于胚胎遗传检测的技术研发和临床应用，开发了系列遗传诊断技术，对胚胎诊断领域涉及的染色体易位（scHaplotyper技术）、染色体联合单基因病（MARSALA技术）、单基因病联合HLA配型（PGT-HLA-typing技术）、无先证家系（GEPLA技术）、特殊小片段重复缺失（DIRECTED技术）等多种疑难复杂的情况均实现了准确高效诊断。
随着胚胎着床前遗传检测技术的快速发展，大量嵌合胚胎在临床实践中被发现，即同一胚胎中存在不同核型的细胞，既包含染色体正常的细胞也包含染色体异常细胞，或仅由多种不同染色体异常细胞组成。在早期发育中，人类和小鼠存在巨大差异，2%-90%的人类胚胎存在染色体嵌合，而小鼠中仅为20%。也有研究显示一些嵌合的胚胎在移植后仍然可以发育为健康个体。然而，目前临床对嵌合胚胎的处理仍然存在争议，是否移植嵌合胚胎以及嵌合胚胎中非整倍体细胞的后续命运，一直是生命科学和医学领域关注的重要问题。
传统方法仅使用胚胎内少量部分细胞进行遗传分析，不能代表整体胚胎的真实染色体组成。为全面解析人类早期胚胎的嵌合特征，研究首先收集了来源于志愿者捐赠的20枚囊胚期胚胎，分离每个胚胎的全部细胞并进行单细胞基因组测序，检测每个细胞的染色体核型。结果发现所有囊胚中均包含染色体异常细胞，为嵌合胚胎。此外，在20个囊胚中，有70%的囊胚存在染色体错误互补的细胞，提示染色体非整倍体来源于胚胎细胞有丝分裂产生的错误，而以往基于细胞团的传统方法难以发现此类错误。
团队进一步使用课题组此前在Nature等期刊发表的人类着床期胚胎及着床后胎儿器官的转录组数据（包括第8-14天胚胎、第5-26周胎儿器官的20945个单细胞数据），计算每个发育时期的单细胞染色体倍性。结果显示，96%的着床后胚胎及胎儿都是嵌合。
最后，研究对116个经胚胎染色体检测且移植后活产的病例进行回顾性研究。团队临床单基因病胚胎诊断实施过程中，常规对一次活检细胞团分离单细胞，其中1-3个细胞用于诊断，剩余1-3个细胞作为备份用于验证。团队对116份活产儿的囊胚期备份样本进行了染色体分析，发现10%（12/116）的样本含有非整倍体细胞，意味着这些活产的新生儿在囊胚期实际上是嵌合胚胎。
单细胞解析人类早期胚胎遗传特征
该研究首次利用单细胞研究手段，探究了人类在早期发育过程中多个阶段的染色体倍性，解析了胚胎及胎儿的嵌合特征。
研究发现嵌合现象在人类早期发育阶段广泛存在。同时，研究提示，在临床辅助生殖面对无整倍体胚胎可移植的情况时，可以对嵌合胚胎有更大的包容度，使患者有更多妊娠和获得新生儿的机会。
北京大学第三医院乔杰院士、严智强副研究员、闫丽盈教授、袁鹏副研究员为本文的共同通讯作者，翟帆、孔思明、郭倩颖和宋石博士为本文的共同第一作者。本研究受到国家重点研发计划和国家自然科学基金的资助。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41421-024-00719-3
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