肺气肿是慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺病）的重要类型，主要表现为肺泡壁破坏、肺泡腔异常扩大和肺弹性回缩力下降。随着肺泡结构受损，患者气体交换能力下降，可出现气短、活动耐量下降等表现。现有治疗主要用于缓解症状、减少急性加重和延缓疾病进展，而对于已经形成的肺泡结构破坏，目前仍缺乏能够促进修复的有效药物。

近日，北京大学第三医院呼吸与危重症医学科陈亚红教授团队联合北京大学基础医学院王凯研究员团队，在呼吸领域权威期刊European Respiratory Journal（欧洲呼吸杂志）在线发表题为“Lung-Targeted HGF mRNA Restores Alveolar Structure in Experimental Emphysema”的研究论文。该研究围绕肺气肿“肺泡破坏后难以修复”这一问题，探索了利用HGF mRNA脂质纳米颗粒（lipid nanoparticles，LNPs）促进肺泡再生修复的新策略。

研究团队首先发现，肺气肿进展过程中，肺组织内一种重要修复因子——肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）会发生动态变化：在吸烟和较轻疾病阶段，HGF表达代偿性升高；而随着慢阻肺病及肺气肿进展，HGF表达明显下降。上述结果提示，肺气肿进展过程中可能存在内源性修复信号不足。基于这一发现，研究团队进一步构建了HGF mRNA LNPs肺靶向递送系统。mRNA可以在细胞内指导目标蛋白短暂表达，LNPs则作为递送载体，将HGF mRNA递送至肺部。研究显示，HGF mRNA LNPs气道内给药后，mRNA表达主要局限于肺组织，外周器官未见明显脱靶信号；优化雾化递送方式后，可获得更广泛的肺内分布，并延长肺内HGF蛋白表达时间。

在弹性蛋白酶诱导和长期烟草烟雾暴露诱导的两种肺气肿小鼠模型中，HGF mRNA LNPs治疗后，小鼠肺功能得到改善，肺泡结构破坏减轻，炎症反应和细胞凋亡下降。与重组HGF蛋白相比，HGF mRNA LNPs在改善肺功能和肺泡结构方面显示出更明显效果。单细胞测序和人源类器官实验结果显示，HGF mRNA LNPs可促进Ⅱ型肺泡上皮细胞（AT2细胞）增殖，并推动其向Ⅰ型肺泡上皮细胞（AT1细胞）分化，参与肺泡上皮修复。HGF mRNA LNPs可增强血管网络形成，并促进内皮—平滑肌结构重建。机制研究进一步表明，HGF可通过AKT-GSK3β-β-catenin/WNT再生信号通路促进肺泡上皮再生。

围绕本研究，团队已获得两项国家发明专利授权：“一种编码人HGF的核酸及其应用，ZL 202211345337.7”和“一种HGF mRNA LNP在制备用于治疗肺气肿的药物中的应用，ZL 202411371052.X”。上述专利覆盖了从HGF分子设计、mRNA递送体系构建到肺气肿治疗应用的关键环节。

综上，该研究揭示了肺气肿进展过程中HGF/c-Met修复信号的动态变化，并验证了肺靶向递送HGF mRNA改善肺泡结构和肺功能的作用，为肺气肿再生修复治疗提供了新的实验依据。

北京大学第三医院呼吸与危重症医学科陈典博士为本文独立第一作者，北京大学第三医院呼吸与危重症医学科陈亚红教授和北京大学基础医学院王凯研究员为本文共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基金重大项目课题、国家自然科学基金国际合作与交流项目、国家自然科学基金面上项目、国家重点研发计划、北京市自然科学基金京津冀基础研究合作专项、北京大学医学部交叉平台建设项目等多项国家级和省部级课题支持。

陈亚红教授，北京大学第三医院呼吸与危重症医学科教授、主任医师、博士生导师、博士后合作导师，现任北京大学第三医院呼吸与危重症医学科副主任、北京大学医学部慢性气道疾病中心副主任、科研伦理综合办公室主任。长期从事慢性气道疾病、呼吸系统疑难危重症及临床研究能力建设工作，现任ATS MECOR课程联合主任，并担任中华医学会呼吸病学分会肺功能学组（筹）副组长、中国健康促进与教育协会数字健康分会主任委员等学术职务。承担多项国家级及省部级科研项目，曾获北京市科技新星计划、教育部新世纪优秀人才支持计划支持，相关成果获北京市科技进步三等奖和中华医学科技奖三等奖。

王凯博士，北京大学基础医学院生理学与病理生理学系研究员、博雅青年学者、血管稳态与重构全国重点实验室PI。长期致力于高度仿真和疾病特异血管类器官模型构建，围绕细胞命运调控、血管化类器官、疾病模拟和细胞治疗等方向开展原创性研究。先后主持国家自然科学基金委原创探索、青年B类、培育、面上项目，科技创新2030重大项目课题及北京市杰青、科技新星等多项课题。获中国细胞生物学学会干细胞卓越青年研究员、中国生理学会张锡钧奖和Wiley新锐科学家奖等荣誉。

陈典，北京大学第三医院呼吸与危重症医学专业博士，师从陈亚红教授。主要研究方向为慢阻肺病、肺气肿再生修复及呼吸系统疾病转化医学研究，参与多项国家级及省部级科研项目，以第一作者或共同第一作者身份发表多篇SCI学术论文，相关研究成果发表于European Respiratory Journal等期刊，并在CTS、ATS等国内外大会进行口头、壁报展示。