2022年11月21日，北京大学第三医院运动医学科胡晓青研究员 / 敖英芳教授研究团队，在国际权威杂志Nature Communications（自然通讯）（2021 IF=17.694）上以Article形式在线发表了题为“Cholesterol-induced LRP3 downregulation promotes cartilage degeneration in osteoarthritis by targeting Syndecan-4”（胆固醇诱导的LRP3下调通过靶向Syndecan-4导致骨关节炎软骨退变）的研究成果。

骨关节炎（Osteoarthritis，OA）是一种常见的关节退行性疾病，临床表现为关节疼痛、活动受限、关节畸形等。目前OA临床治疗方法局限于减少负重、对症治疗和关节置换术，缺乏针对病因的有效干预策略。因此，探究OA发病机制及寻找有效治疗靶点一直是领域研究热点和难点。

OA主要病理特征是关节软骨退变及其细胞外基质代谢稳态失衡。以往学者多认为OA软骨退变与衰老、创伤及异常应力相关，而现有证据表明“代谢紊乱”和“炎性衰老”在OA软骨退变中发挥重要作用。有研究显示，胆固醇代谢异常导致的高胆固醇血症为OA独立危险因素。OA患者中高胆固醇血症发生率为21.9%，且高胆固醇血症的OA患者疼痛与OA严重程度评分均高于对照组。同时，研究发现给予降脂药物治疗可延缓OA疾病进程。然而，胆固醇代谢异常在OA软骨退变中的具体分子机制仍需深入研究。

本研究发现高胆固醇饮食和外源性胆固醇刺激可引起软骨细胞外基质代谢失调，从而导致OA；在此过程中软骨细胞内胆固醇代谢相关基因低密度脂蛋白受体相关蛋白3（lipoprotein receptor related protein3, LRP3）表达水平明显降低。进一步利用慢病毒靶基因干预载体、基因敲除小鼠、高通量转录物组测序，探讨LRP3在调节软骨细胞外基质代谢平衡、抑制OA软骨退变以及靶向治疗OA的作用，发现成年小鼠关节软骨细胞中缺失LRP3会导致OA，而过表达LRP3蛋白可通过改善软骨细胞外基质代谢抑制软骨退变。机制研究发现，细胞外基质降解相关基因多配体蛋白聚糖4（Syndecan-4, SDC4）作为LRP3下游分子靶点，参与调控软骨细胞外基质代谢及OA软骨退变进程。综合阐明了胆固醇代谢异常、LRP3与SDC4的相互作用关系及其在OA软骨退变中的作用与机制，为OA的治疗提供了新的潜在干预靶点。

Cholesterol-LRP3-SDC4调控OA的发生的作用机制

该论文由北京大学第三医院运动医学科研究团队完成，曹宸喜博士和石媛媛博士为该论文的共同第一作者，程锦助理研究员、胡晓青研究员与敖英芳教授为该论文的共同通讯作者。该研究成果得到国家自然科学基金和北京市自然科学基金等项目的资助。

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https://www.nature.com/articles/s41467-022-34830-4