2023年3月4日，内分泌代谢专业顶级期刊《Diabetologia》以封面文章发表了北京大学第三医院（北医三院）内分泌科的胰岛β细胞再生机制研究最新成果。论文题目为：胰腺α细胞胰高糖素–肝脏FGF21轴调控2型糖尿病小鼠模型β细胞再生（Pancreatic alpha cell glucagon–liver FGF21 axis regulates beta cell regeneration in a mouse model of type 2 diabetes）。北医三院是本文的第一和通讯作者单位，内分泌科博士后崔肖娜和硕士生冯晋为共同第一作者，魏蕊研究员和洪天配教授为共同通讯作者。

全文链接：https://doi.org/10.1007/s00125-022-05822-2

糖尿病是危害人类健康和生命的重大疾病，胰岛β细胞分泌胰岛素能力的绝对或相对不足是糖尿病发生发展的核心病理生理环节。恢复功能性β细胞总量是改善糖尿病长期疗效（甚或治愈糖尿病）的潜在希望，β细胞再生及其机制研究一直是糖尿病领域的热点和难点。魏蕊研究员/洪天配教授研究团队于2019年在《iScience》首次报道了胰高糖素受体（GCGR）单克隆抗体（mAb）阻滞胰高糖素信号在β细胞绝对缺乏的1型糖尿病小鼠中可诱导胰岛α细胞向β细胞转分化，从而促进β细胞再生^[1]。该研究结论被2021年美国得克萨斯大学西南医学中心William L. Holland教授团队发表于《PNAS》的研究结果所验证^[2]。2022年，本文作者在《iScience》又报道了GCGR mAb在β细胞相对缺乏的2型糖尿病小鼠中可通过促进α细胞向β细胞转分化、诱导胰腺干细胞来源的β细胞新生等，进而促进β细胞再生^[3]。然而，阻滞胰高糖素-GCGR信号导致β细胞再生的机制尚不清楚。

本文旨在阐明GCGR阻滞导致胰岛β细胞再生的作用机制。首先，在两种2型糖尿病小鼠模型（db/db小鼠和高脂饲养+小剂量链脲菌素糖尿病小鼠）证实GCGR mAb可促进胰岛细胞再生。其次，采用小鼠β细胞系和原代小鼠胰岛分别进行血浆条件培养或与原代肝细胞共培养发现，GCGR mAb治疗小鼠提取的血浆或原代肝细胞中存在调控离体β细胞表型特征的调节因子。随后，采用固相抗体芯片技术对血浆细胞因子谱进行分析，结合肝脏mRNA测序数据进行比对，并通过ELISA、Western blot及实时定量RT-PCR进行验证，确定了成纤维细胞生长因子21（FGF21）是潜在的介导因子。进而，利用FGF21特异性中和抗体、全身性Fgf21敲除、肝细胞特异性Fgf21敲除等阻滞实验证明，肝脏来源的FGF21不仅参与GCGR mAb对离体β细胞表型特征的调控，还可介导GCGR mAb所致的2型糖尿病小鼠β细胞再生。本研究揭示了GCGR阻滞改善糖尿病控制和促进β细胞再生的新机制，发现α细胞胰高糖素–肝脏FGF21轴在2型糖尿病小鼠β细胞再生中发挥重要调控作用，为进一步研发促进β细胞再生的治疗策略提供了新视角。

胰岛α细胞胰高糖素–肝脏FGF21轴在β细胞再生中发挥调控作用模式图

欧洲糖尿病学会（EASD）是糖尿病领域最重要的国际学术组织之一，作为EASD官方期刊，Diabetologia是历史最悠久、影响力最高的糖尿病专业期刊之一。本文得到国家自然科学基金、北京市自然科学基金、中国博士后科学基金等课题经费的支持。魏蕊研究员/洪天配教授研究团队长期致力于胰岛再生和β细胞功能调控研究。近3年来，在Diabetologia（IF=10.460）、Metabolism（IF=13.934）、Lancet子刊EBioMedicine（IF=11.205）、Cell子刊iScience（IF=6.107）等SCI期刊发表相关论著10余篇。

魏蕊研究员和洪天配教授两人均长年招聘博士后，欢迎青年俊才加盟。联系方式：weirui@bjmu.edu.cn或tpho66@bjmu.edu.cn

作者简介：

魏蕊，北医三院内分泌科研究员、博士生导师、学术带头人后备人选。担任中华医学会内分泌学分会青年委员会委员、中国生物物理学会代谢生物学分会青年理事等学术兼职、北京医学会糖尿病学分会青年委员会委员等。主要研究方向：胰岛再生及糖尿病治疗新靶点。负责国家自然科学基金、国家重点研发计划子课题、北京市自然科学基金共7项，其他基金项目9项。以第一或通讯作者发表学术论文46篇，其中在Diabetologia、Metabolism、EBioMedicine、Trends in Endocrinology and Metabolism等SCI期刊发表论文26篇。获国家发明专利授权2项。荣获北京市科学技术奖、中国胰岛素分泌研究新星奖等奖励。

洪天配，北医三院内分泌科主任、二级教授、主任医师、博士生导师。担任中华医学会内分泌学分会副主任委员、中国医师协会内分泌代谢科医师分会副会长、北京医学会糖尿病学分会（第7届）主任委员、北京医学会内分泌学分会（第7届）主任委员等。担任中华糖尿病杂志、中华内分泌代谢杂志等6个期刊的副总编。牵头制订中华人民共和国卫生行业标准《糖尿病筛查和诊断》。主要研究方向是糖尿病基础与临床研究、干细胞分化研究等。先后负责过国家级和省部级科研课题20余项，包括国家自然科学基金9项（面上项目7项、重点项目1项、重大研究计划1项）、国家重点研发计划项目1项等。中文核心期刊发表论文400余篇，JAMA等著名期刊发表SCI论文90余篇。获得2018年国之名医-卓越建树奖、2016年北京市科技奖等奖励。

参考文献

[1] Wei R, Gu L, Yang J, et al. Antagonistic glucagon receptor antibody promotes alpha-cell proliferation and increases beta-cell mass in diabetic mice. iScience, 2019; 16:326-339. https://doi.org/10.1016/j.isci.2019.05.030

[2] Wang MY, Dean ED, Quittner-Strom E, et al. Glucagon blockade restores functional beta-cell mass in type 1 diabetic mice and enhances function of human islets. Proc Natl Acad Sci U S A. 2021; 118(9):e2022142118. https://doi.org/10.1073/pnas.2022142118

[3] Cui X, Feng J, Wei T, et al. Pro-α-cell-derived β-cells contribute to β-cell neogenesis induced by antagonistic glucagon receptor antibody in type 2 diabetic mice. iScience. 2022; 25(7):104567. https://doi.org/10.1016/j.isci.2022.104567

稿件来源：崔肖娜